遺伝子情報は全く同じはずなのに、なぜか一方は茶色でスリム、もう一方は黄色で肥満。そんな不思議なマウスが存在します。この違いを生むカギとして、長年「エピジェネティクス」という仕組みが注目されてきました。しかし、この常識を覆すかもしれない、驚きの研究結果が発表されました。20年以上にわたる謎に、ついに終止符が打たれるのでしょうか？
遺伝的に同一な「アグーチ生存黄」マウスの中には、茶色で痩せている個体もいれば、黄色で肥満の個体もいます。これらの違いは、エピジェネティクスによるものです。エピジェネティクスとは、発生の過程でDNAにメチル基などの分子タグが付加され、異なる細胞種での遺伝子発現を決定するシステムです。2003年のある研究では、メスマウスの妊娠前および妊娠中の食事に「メチル供与体」となる栄養素を補給するだけで、生まれてくるAvyマウスの多くが痩せた茶色の体になると示されました。Avy遺伝子は「メタステーブルエピエール」として知られています。これは、そのDNAメチル化のレベルが初期胚発生の段階でランダムに決まるためです。2003年の研究は、メタステーブルエピエールがマウスには一般的に存在する可能性があり、近交系マウスの間で見られる説明のつかない多くのばらつき（例えば、高脂肪食を与えた際の体重増加の違いなど）を説明できるかもしれないという考えを提起しました。しかし、いくつかの小規模な研究はあったものの、マウスにおけるメタステーブルエピエールの数は20年以上にわたって不明なままでした。
しかし、それもこれまでです。
この度、ベイラー医科大学の小児栄養学教授であり、米国農務省/農業研究サービス（USDA/ARS）小児栄養研究センターおよびダンLダンカン総合がんセンターのメンバーである、責任著者のロバート・A・ウォーターランド博士（Dr. Robert A. Waterland）が率いる研究チームによる新しい研究で、マウスのメタステーブルエピエールが極めて稀であることが示されました。この研究は2025年7月22日にNucleic Acids Research誌で発表され、オープンアクセスの論文タイトルは「Mouse Metastable Epialleles Are Extremely Rare（マウスのメタステーブルエピエールは極めて稀である）」です。
この研究は、メタステーブルエピエールの決定的な特徴である、組織横断的なDNAメチル化の個体間変動、すなわち、個体の異なる組織間では一貫しているものの、個体間では変動するメチル化に焦点を当てました。「私たちは、遺伝的に同一な10匹のマウスそれぞれから3つの異なる組織（肝臓、腎臓、脳）のDNAメチル化パターンを分析し、マウスゲノム全体にわたるエピジェネティックなバリエーションの包括的かつ網羅的なスキャンを実施しました」と、共同筆頭著者であり、ウォーターランド博士の研究室でバイオインフォマティクスの専門家であるチャスラ・J・グナセカラ博士（Dr. Chathura J. Gunasekara）は述べています。「数百万の候補の中から、私たちはわずか29個のメタステーブルエピエールしか見つけられませんでした。」
「もう一つの驚くべき発見は、母親の食事、特に葉酸やビタミンB12のようなメチル化を促進する栄養素の補給が、新たに発見されたメタステーブルエピエールのメチル化に何の影響も与えなかったことです」と、このプロジェクトにウォーターランド博士の研究室のバイオインフォマティクスアナリストとして貢献した共同筆頭著者のウディタ・マドゥランガ氏（Uditha Maduranga）は語ります。「これは、母親へのメチル供与体の補給がメチル化を増加させることを示したAvyのような、マウスのメタステーブルエピエールに関する古典的な研究とは異なる結果です。」
「20年前にAvyマウスで食事補給の効果が発見されたことが、私たちがヒトでメタステーブルエピエールを探す動機となりました」とウォーターランド博士は言います。その努力の結果、ヒトゲノムにおいて「組織横断的な個体間エピジェネティックバリエーションの相関領域」と呼ばれる数千の領域が発見されました。これらのほとんどは遺伝的変異の影響を受けるため、メタステーブルエピエールではありません。
「皮肉なことに」とウォーターランド博士は続けます。「ヒトのCoRSIVsにおけるDNAメチル化の確立は、Avyメタステーブルエピエールと全く同じように、初期胚の環境に非常に敏感です。加えて、CoRSIVsはヒトの疾患に強く関与していることが示唆されています。」近交系マウスではわずか29個のメタステーブルエピエールに対し、ヒトでは10,000個ものCoRSIVsが存在するという事実は、組織横断的な個体間エピジェネティックバリエーションのほとんどが遺伝的変異と関連していることを示しています。「何十年にもわたって生物医学研究で使われてきた近交系マウスよりも、私たちの結果は、発生段階の栄養がヒトの個体間エピジェネティックバリエーションにどう影響するかを理解するためには、交雑系のマウスがおそらくより良いモデルであることを示しています。」
テイラー・チャン氏（Taylor Zhang）、ジョナサン・N・ウェルズ氏（Jonathan N. Wells）、マリア・S・ベイカー氏（Maria S. Baker）、エレオノラ・ラリツキー氏（Eleonora Laritsky）、リ・ユメイ氏（Yumei Li）、クリスティアン・コアルファ氏（Cristian Coarfa）、そしてイー・ズー氏（Yi Zhu）もこの研究に貢献しました。著者らはベイラー医科大学、コーネル大学、またはカリフォルニア大学アーバイン校に所属しています。
