スタンフォード大学医学部の研究チームが世界で初めて、母親の血液サンプルから胎児のゲノムを解析する事に成功した。この新規的な試みはNature誌2012年７月４日のオンライン版に発表されたが、これは1ヶ月前にワシントン大学から報告された研究と深く関連している。
この研究で用いられた解析技術は、以前にスタンフォード大学のグループが開発したもので、胎児のゲノムシーケンスを行うに当たり、母親の血液サンプルと、母親と父親のDNAサンプルを必要とした。しかし今回の研究では父親のDNAを必要としないので、例えば本当の父親が不明の場合や（米国では10人に１人の割合でそうである）、父親がDNAを提供できない場合や提供を拒む場合も、問題なく胎児のゲノムシーケンスが可能となる画期的な方法なのである。つまりこの方法は、胎児のゲノムシーケンス検査を、通常の臨床検査のレベルに１段階近づける技術と言って良い。
「私たちの興味は、生まれる前に或いは生まれた直後に、治療を施す事が出来る条件が整っているかどうかを、確認しておきたいという事です。このような診断法がなければ、治療法がある代謝系や免疫系の疾患があっても、生まれて暫くして兆候が現れたり、疾患が重篤になったりするまで対処できないのです。」と、工学系研究科のLee Otterson教授職であり、生物工学科と応用物理学科の教授職でもある、本研究の上級著者のステファン・クエーク博士は語る。当時大学院生で現在はImmuMetrix社の上級研究員であるH・クリスチーナ・ファン博士と、現在大学院生であるウェイ・グウ氏が、本研究の共同主著である。
この種の技術に掛かる費用は年を追う事に下がっていくので、遺伝病を診断する本診断法も、妊娠第一期で行うことが現実的になるであろうと、研究チームは期待している。実際に彼らは、ゲノムのコード領域であるエキソームだけのシーケンスで良いことを実証し、関連する臨床的情報を十分提供できることが判った。最新の研究では、全ゲノムとエキソームシーケンスを行なう事で、胎児がDiGeorge症候群（副甲状腺・胸腺無形成症）を有していることが診断できている。この症候群は22番染色体の短欠失によって発症する。実際の症状は個人によって様々であるが、この症候群は心臓や神経筋異常や認知機能障害などと関連している。
この症候群を有する新生児では、摂食障害や心臓異常、そして過度のカルシウムレベルの低さに起因する痙攣などが見受けられる。「母親のDNAから胎児のDNAを見分けるという事は、どこで異常領域をシェアするセッティングが成されるかですが、出生前診断の研究を行う研究者にとって、長年の最大の課題でした。この論文でクエーク博士のグループは、胎児が母親からDeGeroge症候群を受け継いでいる事を、エキソームシーケンスによってどのように表現されるのかを、大変見事な美しさで実証しています。」と、Nature誌の研究チームのメンバーではないが、テュフツ・医学研究センター母子医学研究所常任理事であるダイアナ・ビアンチM.D.は解説する。（ビアンチ博士は、クエーク博士らが以前に開発した胎児の遺伝子検査法を提供する、ヴェリナータ・ヘルスケア社の顧問委員長でもある）
出生前診断の歴史は結構長い。何十年も前から、羊水穿刺や絨毛膜絨毛サンプリングなどの、胎児の遺伝異常を診断する試みが成されて来た。これらの検査法は、子宮に針を入れて胎児から細胞や組織を採取するものだが、それによって200件に1件の割合で流産を誘発する。またこれらの方法では、遺伝子異常症の一部しか見つけることは出来ない。しかし、今回の新しい方法では、妊婦は血中を流れる自分自身の細胞と、胎児の細胞からDNAを調べることが出来るのだ。実際、妊娠期間中に母親の体内を流れる血液中には、時間を追って胎児の細胞が増加し、妊娠第三期終盤には全体の30%の量に達する。
2008年にクエーク博士の研究室では、妊婦の血液中の一定割合のDNAを解析して、染色体数の増減によって発症する、ダウン症候群のような症例を診断する方法を開発した。アメリカでは4社が、医者や両親が行う診断技術の市場テストを実施しているが、このようなサービスへの需要は着実に増加しつつある。（クエーク博士の独特の診断法は、レッドウッド市のベリナータ社と南サンフランシスコのフルイダイム社とに、ライセンスアウトされているが、両社とも今回の研究には参加していない）。とはいえ、この診断法では、全ゲノム情報は得られず、染色体やDNA に生じる微妙な遺伝子異常は検出できない。
本方法では、父親と母親両方から受け継いでいる、循環血中の胎児DNAに含有される遺伝物質を確定するための、血液サンプルの解析ステップが特徴である。妊婦の血液中の、母方の部分（妊婦自身と胎児由来）と父方の部分（胎児由来のみ）とのDNA相対的比較を行うことによって、つまりDNAハプトタイプの比較を行う事によって、胎児のDNA情報を混合体から単離し、解析できるようにするのである。
このスタンフォード大学の方法は、ワシントン大学グループの方法とは異なり、ワシントン大学グループは、父方のDNA情報を推察する方法は採用せず、直接唾液サンプルの解析で確定させる。スタンフォード大学のチームは、自分たちの方法を2人の妊婦に適用してみた。一人はDiGeorge症候群を持っており、もう一人は持っていない。全ゲノムとエキソームの配列を解析したところ、DiGeorge症候群を有する妊婦の子供は、同じく異常を有していると予測された。この予測は、子供が生まれた直後の臍帯血を採取し解析して、確認された。この実験は後ろ向き試験の形式であり、妊婦も子供も匿名のままであるが、実際の臨床現場で同様の検査結果が出た場合は、臨床医は、新生児に心臓病やカルシウム異常症の迅速な治療をする準備を怠らないようにしている。
「三年前、胎児の異数性検知が、非犯襲的に出来た時には本当に興奮しました。しかし、胎児の染色体異常を見つける事は、まさに氷山の一角を見つけるのと同じ事であり、個々人の遺伝子異常を同定することが目標なのです。つまり、母親の血液を検査することによって、胎児の遺伝子異常の詳細を正確に診断するのが目的なのです。」とスタンフォード大学医学部産婦人科の准教であり、本研究の共同著者であるヤイル・ブルメンフェルドM.D.は語る。
研究チームは、臨床現場でこの技術が使えるように研究を続ける。スタンフォード大学は新しい診断法として特許を申請した。クエーク博士や、グウ・ファン博士やブルメンフェルド博士等に加え、ジアンビン・ワン大学院生、産婦人科教授であるヤセール・エル・セイドM.D.等が、この研究に参画したスタンフォード大学の研究チームメンバーである。
■原著へのリンクは英語版をご覧ください：Non-Invasive Sequencing of Fetal Genome from Mother’s Blood
