RGS9-2と呼ばれる脳タンパク質が体重を調節する役割を有することを、ロードアイランド大学薬学科准教授のアブラハム・コボー博士が発見した。コボー博士は、パーキンソン病および結合失調症の治療薬の副作用であるジスキネジアとRGS9-2との関係の研究中に、今回の発見に至った。ジスキネジアとは、身体が無意識かつランダムに動いてしまう運動障害である。研究結果は2011年11月23日付けのPLoS ONE誌に掲載された。
コボー博士および共同研究者達は、RGS9-2を減少させる遺伝子変異を有するヒトのBMI（肥満度指数）が、通常に比べて著しく高いことを発見した。また、RGS9-2タンパク質を生産できぬようRGS9-2遺伝子を除去されたマウスの系統と、野生株を比較したところ、RGS9-2遺伝子を除去されたマウス系統の方が体重も重く、体脂肪率も高かった。反対に、RGS9-2タンパク質が過剰発現された場合、マウスの体重は減少した。
RGS9-2は通常、脳の線条体内で発現される。この部分は運動制御や報酬反応に携わっているため、体重増加は、摂食の報酬反応の増加によるものだとコボー博士と研究員たちは考える。「普通、（体重が増えたため）RGS9-2を除去されたマウスの摂食量の方が多いと 考えられるでしょうが、そうではありませんでした。」と、コボー博士は説明する。「ヒトやマウスやラットでの研究は、RGS9-2が体重の調節因子であることを結論付けました。しかし、我々は摂食行動以外の事に目を向けなくてはならなかったのです。この研究は、線条体がRGS9-2を通して体重を調節する役割を有することを示しました。これは、モチベーションや行動、また報酬反応とは無関係であります。我々は、新陳代謝を通して体重増加を調節するであろう、新しい遺伝子を発見したのです。」と、コボー博士は続けた。
コボー博士とチームは、パーキンソン病および結合失調症の薬物治療の副作用による運動障害と、RGS9-2との関係を約10年間にわたり研究してきた。実際、コボー博士がコネチカットのミスティックに設立した会社、Kovogen LLCは、この不可逆な副作用が起こる個人を特定する方法を開発中である。それが出来れば、個々の患者のために薬物療法を最適化し、調節することが可能になるからだ。
「マイケル•J•フォックスがふらふらと歩いたり、震えたりするのをよく見ますよね。あれこそが、パーキンソン病の治療薬の副作用、ジスキネジアなのです。多くの人が、彼の震えはパーキンソン病の症状だと誤って考えますが、パーキンソン病が起こすのは筋強剛です。結合失調症の治療に使用される抗精神病薬もまた、同様の不可逆的な不随意運動を引き起こします。RGS9-2の研究を始めた頃は、これらの薬がジスキネジアを起こす理由を知る人はいませんでした。我々は非常に早い段階で、RGS9-2がドーパミン受容体の機能を調節することを示しました。このドーパミン受容体こそが、パーキンソン病治療に使用される抗精神病薬の主なターゲットなのです。」と、コボー博士は説明する。「RGS9-2ノックアウトマウス（RGS9-2遺伝子を欠いたマウス）に抗精神病薬またはパーキンソン病治療に使用されるL-DOPAを与えたところ、全てのマウスが急速に運動障害を引き起こしました。RSG9-2は、これらの障害がどのようにして引き起こされるのかを研究するきっかけを与えてくれたのです。」と、コボー博士は語る。
実際に、コボー博士の発見に魅せられた共同研究員の１人、ステファン•ゴールド博士は、テキサス大学の研究チームと共に、RGS9-2による遺伝子治療が薬剤性ジスキネジアを抑制することをサルで証明した。「他に、ヒトのRGS9-2遺伝子変異を調べて、これらの運動障害の罹患性を予測する研究も考えています。」と、コボー博士は語る。また、コボー博士とサンフランシスコ、カリフォルニア大学の共同研究員達は、研究中患者のBMIもモニターした。「RGS9-2遺伝子の発現が弱まる変異をもつ患者は、BMIが高めであることに気づきました。」と、説明する。並行して行われたマウスやラットの研究によって、RGS9-2が体重調節に関係していることが確認された。
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