この20年か30年ほどの間にバイオテクノロジーはめざましい発展を遂げてきたが、がん細胞には即効致死的で、健康な細胞には無害、かつがん再発防止にも効果があるというような理想的ながん治療法はまだ夢の段階でしかない。しかし、｢合成致死性｣の考えがこの分野の研究者には大きな希望を与えている。
2つの遺伝子の組み合わせのうち1つが抑制されても何も起きないが、2つが同時に不活性化されると細胞にとって致命的になる。この｢合成致死性｣が、個人に合わせたより効果的でしかも毒性の少ない治療法につながる可能性を秘めている。がんの中で特定の遺伝子が不活性であることが分かれば、それと合成致死性対をなす遺伝子を薬物を使って抑制すればそのがん細胞だけを殺し、健康な細胞にはほとんど害を及ぼさないということが可能になる。合成致死性を利用した療法は過去20年近く期待されてきたが、がんの中から実験的に合成致死性遺伝子対を見つけ出すことが困難であり、まだ実現していない。2014年8月28日付｢Cell｣誌に掲載された新しい研究論文は、この基礎的な障碍を克服し、がん中の合成致死性遺伝子対を判定するまったく新しい方法を提案しており、がん細胞を破壊する可能性も示唆している。
Tel Aviv University (TAU) の研究チームは、Beatson Institute for Cancer Research (Cancer Research UK)、Broad Institute of Harvard and MITの共同研究者らと協力し、合成致死性相互作用を判定する計算データ駆動型アルゴリズムを開発した。
TAUのBlavatnik School of Computer Scienceと Sackler School of MedicineのDr. Eytan Ruppin、TAUのBlavatnik School of Computer ScienceのMs. Livnat Jerby-Arnonは、TAU、Beatson Institute for Cancer Research (Cancer Research UK)、Broad Institute of Harvard and MITの研究者らと協力して総合的、学際的な研究を行った。
研究チームは、臨床的がん試料から得られた大量の遺伝学的、分子的データを分析し、がんの基幹的な合成致死性ネットワークを形成する総合的な遺伝子対の組み合わせを突き止めることができた。
さらに、このネットワークを利用して、各種治療法に対するがん細胞の反応を予測し、患者個人の遺伝子情報に基づいて予後を予測できることを初めて実証したのである。
Dr. Ruppinは、｢研究のとっかかりはごく単純な考えだった。つまり、2つの遺伝子が合成致死性対であるなら、一つの細胞の中でその両方が不活性になっていることはほとんど考えられないということだった。がん細胞が遺伝子変化を受けて遺伝子不活性になった場合に、膨大ながん遺伝子プロファイルの組み合わせを分析することで合成致死性の遺伝子対を見つけ出すことができた。同じがん試料中で不活性になっている遺伝子と、同時には不活性にならない遺伝子との組み合わせが合成致死性遺伝子対と判定することができた｣と述べている。
Ms. Jerby-Arnonによれば、この研究のもっとも重要な点は、Beatson InstituteとBroad Instituteが中心になって行った計算的研究とそれに続く実験という2つの手法のシナジーで新しいアルゴリズムの予測能力を検証したことだ。研究で発見された合成致死性遺伝子対は、個性化がん治療の設定に役立つことが期待されるだけでなく、現在がん以外の疾患に用いられている医薬を特定タイプの癌の治療に再利用する上でも重要になる可能性がある。
Dr. Ruppinは、｢私たちは、研究途中の成果を使って、既成の医薬で、特定タイプの腎がんの治療に用いられる可能性のあるものを探してみた。すると、高血圧治療に使われる薬と不整脈治療に使われる薬の2つの医薬がかなり効果を持つ可能性を突き止めた。Beatson InstituteのGottlieb研究室が行った細胞株での試験結果も当研究の結果を裏付けており、現在当研究チームはマウスを使った追加検証を進めている。研究者達は、自分たちの研究成果が、がん細胞中の合成致死性の試験的検出に役立つだけでなく、その病的細胞固有の脆弱性の解明に役立つことを望んでいる。
Ms. Jerby-Arnonは、｢この研究では、各種治療法に対するがんの反応と患者の生存率の予測に成功し、私たちの研究フレームワークの臨床的有用性を証明することができた。長期的にはこの研究が、患者個々人にあわせてもっとも効果的ながん治療の設定に役立ち、がん治療の改善につながることを望んでいる｣と述べている。
現在、同研究グループは、創薬ターゲットや医薬再利用に結びつく主要なリード化合物を試験するため、国際的な実験的、臨床的共同研究体制を編成中である。
■原著へのリンクは英語版をご覧ください: Algorithm Developed to Identify “Synthetic Lethal Pairs” in Cancer Cells
