シカゴ大学の新しい研究により、オルタナティブスプライシングが遺伝子発現を制御する上で、これまで予想されていた以上に重要な役割を果たしていることが明らかになりました。オルタナティブスプライシングとは、遺伝子の異なるセグメントが取り除かれ、残りの部分が転写過程でmRNAとして結合される遺伝的プロセスを指します。このメカニズムは、遺伝子から生成されるタンパク質の多様性を高め、遺伝コードのセクションをさまざまな組み合わせで構築することで生物学的な複雑性を高めると考えられています。この過程により、遺伝子はさまざまな用途に応じて異なるバージョンのタンパク質やプロテインアイソフォームを生成することが可能です。
しかし、シカゴ大学の研究者らの新しい研究では、オルタナティブスプライシングが単に新しいプロテインアイソフォームを生み出す以上の影響を生物学に与えている可能性があることが示唆されています。この研究は、2024年9月2日にNature Geneticsで発表されました。オープンアクセスの記事のタイトルは「Global Impact of Unproductive Splicing on Human Gene Expression（ヒトの遺伝子発現における非生産的スプライシングの全体的な影響）」です。
研究チームは、ヤン・I・リー博士（Yang Li, PhD）、ベンジャミン・フェア博士（Benjamin Fair, PhD）、カルロス・ブエン・アバッド・ナハル博士（Carlos Buen Abad Najar, PhD）を中心に、初期転写からRNA転写物が細胞内で分解される段階に至るまでの大規模なゲノムデータを分析しました。彼らは、完成したRNAのみを分析した場合に比べ、「非生産的」な転写物（間違いや予期しない配置を含むRNA分子）が細胞内で3倍多く生成されていることを発見しました。
非生産的転写物は、ナンセンス媒介分解（ NMD）と呼ばれる細胞のプロセスによって速やかに分解されます。リー博士のチームは、始まった転写物の約15%が平均してNMDによってほぼ直ちに分解されていることを算出しました。また、発現レベルの低い遺伝子においては、その割合が50%にまで増加することが分かりました。
「私たちはこれを大きな発見だと感じました」と語るのは、医学およびヒト遺伝学の准教授である李博士です。「mRNA転写物の15%を分解するだけでも無駄に思えますが、これほど多くの転写物が即座に破棄されているとは誰も考えもしなかったでしょう。さらに驚くべきことに、これには一見何の目的もないように見えるのです。」
なぜ細胞は遺伝子生産の機構を稼働させて15%から50%もの産出物を即座に廃棄してしまうのでしょうか？また、なぜこれほど多くの間違いが転写時に生じるのでしょうか？
「私たちは、それがNMDの効率性の高さによるものだと考えています」とリー博士は述べます。「細胞は間違いを犯しても問題を引き起こさないほど効率的にNMDを実行できるため、間違いを減らす選択圧がかかっていないのです。」
しかし、リー博士はこの広範な現象には何らかの目的があるのではないかと推測しました。彼のチームは、ゲノムワイド関連解析（GWAS）を実施し、異なる細胞系での遺伝子発現レベルを比較しました。その結果、NMDによる非生産的スプライシングのレベルに影響を与えることが知られている遺伝的な部位が、複数のプロテインアイソフォームを生成する違いと同じくらい頻繁に遺伝子発現の違いに関連していることを発見しました。
リー博士は、細胞が意図的にNMDにより分解される運命にある転写物を選択し、遺伝子の発現レベルを下げることがあると考えています。もし新生RNAが完全に転写される前に破壊されてしまえば、それは生物学的な機能を実行するタンパク質を生成することはありません。これにより遺伝子が事実上沈黙することになり、まるで書きかけの電子メールを送信する前に削除してしまうようなものだと説明しています。
「非生産的スプライシングを増加させる遺伝的変異が、遺伝子発現レベルを低下させることが多いことを発見しました」とリー博士は述べます。「このメカニズムが発現に何らかの影響を与える理由は、その広がりの大きさにあるのでしょう。」
チームはまた、複雑な疾患に関連する多くの遺伝子変異が、非生産的スプライシングの増加と遺伝子発現の低下に関連していることを発見しました。このため、この影響をより深く理解することで、オルタナティブスプライシング-NMDプロセスを利用した新しい治療法の開発が可能になると信じています。例えば、非生産的スプライシングの量を減少させる薬剤を設計することで、遺伝子発現を増加させることができます。このアプローチは、すでに脊髄性筋萎縮症の治療に用いられており、シャットオフされているタンパク質を復元します。また、NMDプロセスを増加させて発現を減少させることで、暴走する癌遺伝子に対処することも考えられます。
「このプロセスがどれほど広範囲に行われているのかが分かったので、多くの遺伝子をターゲットにできると考えています」とリー博士は述べます。「オルタナティブスプライシングが主に異なるバージョンのタンパク質を生成することで生物をより複雑にする方法だと考えられていましたが、今回の研究ではそれが最も重要な機能ではないかもしれないことを示しています。それは単に遺伝子発現を制御するための仕組みである可能性もあるのです。」
この研究には、シカゴ大学のJunxing Zhao、Austin Reilly、Gabriela Mossian、Jonathan P Staley、Jingxin Wang、そしてカリフォルニア大学デービス校のStephanie Lozanoも参加しています。
