先天性心疾患の発生要因に新たな知見 ー 胎盤の異常が心疾患を引き起こすメカニズムを解明
先天性心疾患は、ヒトにおいて最も一般的な先天的異常であるにもかかわらず、その発生要因は未だ完全には解明されておりません。過去の研究では、一部の心疾患が胎盤の異常によって引き起こされる可能性が示唆されていました。胎盤は、発生中の胚に酸素や栄養を供給する重要な器官です。しかし、胎盤の異常と先天性心疾患との具体的な関係については不明な点が多く残されていました。
このたび、中国・南京大学の研究者らは、この関連性を裏付ける重要な証拠を提示しました。研究チームは、先天性心疾患を持つ多くの患者において低下していることが報告されているタンパク質 SLC25A1 に着目しました。このタンパク質は、細胞内でクエン酸を輸送する役割を担っており、クエン酸の代謝産物が遺伝子の発現に影響を及ぼす可能性があります。しかし、SLC25A1が失われることで、どのようにして先天性心疾患が引き起こされるのか、そのメカニズムは不明でした。
本研究では、マウスの発生過程において SLC25A1 の機能を特定の組織で欠失させる実験 を行い、どの組織におけるSLC25A1の欠失が心疾患の発症に関与しているのかを解析しました。その結果、SLC25A1の喪失が直接心臓の形成に影響を与えるのではなく、胎盤の成長異常を引き起こし、その結果として心疾患が発生することが明らかになりました。この研究成果は、2024年11月26日付の科学雑誌『Development』に掲載されました。論文タイトルは 「SLC25A1 Regulates Placental Development to Ensure Embryonic Heart Morphogenesis（SLC25A1は胎盤の発生を制御し、胎児の心臓形態形成を確保する）」 です。
SLC25A1 の欠損が胎盤の異常と心疾患を引き起こす仕組みを解明
研究チームは、遺伝子編集技術を用いて SLC25A1が完全に欠損したマウス胚 を作成し、その発生過程を観察しました。予想通り、SLC25A1の欠損したマウス胚は心疾患を発症しました。しかし、それに加えて、通常よりも 胎盤が薄くなっている ことも判明しました。
南京大学医学院の ヤン・ジョンジョウ教授（Zhongzhou Yang） は、「近年のマウス研究により、胎盤が胎児の心臓の発生を調節する可能性が指摘されてきました。しかし、この関係の分子レベルでの基盤は明確ではありませんでした」と述べています。そこで研究チームは、胎盤の異常と心疾患の関連性をさらに詳しく調査することにしました。
SLC25A1は胎盤に必要不可欠 ー 心臓には直接影響しない
SLC25A1の必要な組織を特定するため、研究者らは マウス胚の特定の組織においてのみ SLC25A1 を欠損させる実験 を行いました。
まず、発生中の心臓細胞でSLC25A1を欠損させたマウス を作成しました。驚くべきことに、このマウスでは 心疾患が発生しませんでした。この結果から、SLC25A1は心臓の細胞そのものには重要な役割を果たしていないことが示唆されました。
次に、胎盤の細胞でのみSLC25A1を欠損させたマウス を作成しました。すると、このマウスでは 胎盤の異常に加えて、心疾患も発症する ことが判明しました。このことから、SLC25A1は胎盤の発生において重要な役割を担い、胎盤の発生がうまくいかない場合に心疾患が引き起こされる可能性が示されました。
さらに、解析の結果、SLC25A1を失うと胎盤細胞内の クエン酸のバランスが乱れ、DNAの変化を引き起こし、胎盤の発生が妨げられる ことが明らかになりました。
胎盤の異常が心疾患を引き起こすメカニズムと治療の可能性
では、胎盤の異常がどのように心臓の発生に影響を与えるのでしょうか？
研究チームは、SLC25A1が欠損した胎盤では、PSG1というタンパク質のレベルが低下している ことを発見しました。PSG1は胎盤細胞によって産生され、血管の内皮（血管の内側を覆う細胞層）の発生を調節することが知られています。
「私たちは、妊娠中のマウスにヒト由来のPSG1を投与することで、SLC25A1欠損胚における胎盤と心疾患の異常が改善することを示しました」とヤン教授は説明しています。これは、PSG1が胎児の胎盤と心臓の発達を改善する可能性を示唆しており、将来的に 胎盤に異常がある胎児の心疾患を予防する治療法 につながる可能性があります。
今後の研究では、このメカニズムがヒトでも同様に働くのかを検証する必要がありますが、本研究の成果は、先天性心疾患の新たな予防・治療戦略の開発につながる重要な知見 となるでしょう。
