生物種の特徴を決める生物学的情報はDNAにエンコードされており、そのDNAの損傷は、細胞が分裂増殖する過程で否応なく起きる自然な生物学的現象である。その他にも、過剰に太陽光にさらされるなど外的要因でもDNAの損傷が起きる。Michigan State Universityの生化学・分子生物学教授のDr. Michael Feigは、人体が損傷を受けたDNAを識別し、修復しようとする機序に深い関心を持っており、特に欠陥DNAを識別し、DNA修復を開始するMutSやMSH2-MSH6などのタンパクを研究している。
この自然なDNA修復の過程は、MutS (各種DNAのミスマッチを認識する主力タンパク) などのタンパクがDNAをスキャンし、不良箇所を発見すると他の酵素を呼び出し、実際の修復を行わせるというように進む。Dr. Feig は、「ここで重要なのは、この不良箇所発見の仕組みを理解することだ。DNAの損傷は頻繁に起きており、そのDNAを自分で修復できなければ長くは生きられない」と説明する。なぜなら、損傷したDNAを修復しないままにしておくと細胞を次々と損ない、がんのような疾患になるからである。
Dr. Feigは、大学院生だった1998年当時から国のスーパーコンピュータ設備を利用し、大規模なコンピュータ・シミュレーションで細胞判別過程を詳しく解明してきた。数値シミュレーションを使うことで、MutS、MSH2-MSH6がDNAをスキャンし、どのDNAが修復の必要があるかを判断する様子を原子レベルで詳しく観察することができた。この仕組み全体は非常に複雑なため、その研究には大規模なコンピュータ設備で何年にもわたって何千万時間ものCPUコア稼働時間をかけなければらない。
Dr. Feigは、「私たちの研究では求める答を得るためには、原子レベル高解像度のシミュレーション機能を必要としており、通常のデスクトップ・コンピュータでの処理は不可能だ。何百というCPUを同時に駆動しなければならない非常に高価な計算作業で、Texas Advanced Computing Center (TACC) のおかげでそれも可能になった」と述べている。Dr. Feigは、National Science Foundation's Extreme Science and Engineering Discovery Environment (XSEDE) のユーザーであり、TACCのRangerとStampedeスーパーコンピュータを使って研究を加速することができた。このRangerは5年間にわたって米国内のオープン・サイエンス・コミュニティに貢献してきており、2013年1月に最強世界第6位のスーパーコンピュータ、Stampedeに引き継がれた。
DNA鎖は、それぞれ独自の構造を持った4種類の正確な塩基対によって構成されている。2013年4月26日付Journal of Physical Chemistry Bに掲載された研究論文で、Dr. Feigの研究チームは、DNA損傷を判定し、修復を始める仕組みは、MutSタンパクがミスマッチの塩基と結合する仕方にかかっていることを明らかにした。Dr. Feigは、「DNAの折れ曲がりにより、修復しなければならない塩基のミスマッチを判定すると考えられる。
正常なDNAは硬いゴムのようなもので比較的まっすぐだが、DNAに欠陥があれば、そこで折り曲げることができるようになる」と述べている。生物学的な修復機構は、DNAのこの性質を用い、容易に折り曲げることができるかどうかで欠陥箇所を判定すると想像される。容易に折れ曲がるようであれば、タンパク質はミスマッチの箇所を見つけ、修復を始める。Dr. Feigは、「MutSタンパクが不足している人の間では、特定のがん発症の傾向が高くなっている。
研究チームは、まず、このタンパクの働き方を理解することを目指した。長期的な目標としては、DNAの欠陥を発見し、修復するメカニズムを他に見つけ、このタンパクの不足を補償する治療法を開発することである」と述べている。疾患とMutSタンパク不足との強い関連性は、特定タイプの遺伝的な結腸がんでつきとめられた。
Dr. Feigは、「MutSのような必須タンパクがまったくないか、あっても十分でなければ、細胞の働きも正常ではなく、がん化する。細胞は死ななくなり、まったく無秩序に増え続けるのである」と述べている。このような症例では、がんはDNAの損傷の結果ではなく、DNA修復機構そのものに問題があるために起きるといえる。
Dr. Feigはさらに、「どのがんも究極的にはDNAの欠陥と関連があるため、DNA修復メカニズムの欠陥がほかのがんの原因になっているのではないかと考えることもできる。DNAの損傷が迅速に発見されず、修復されないままで放置されれば、どのようなタイプのがんでも引き起こすことになると考えられる。それほど一般的なメカニズムだ」と述べている。
TACCのメディカル・インフォーマティックス・プログラム・コーディネータのMatt Cowperthwaiteは、DNA複製の過程で否応なく発生する間違いを細胞が修復する機序の理解を深める上でDr. Feigの研究は非常に重要だとして、「Dr. Feigの研究によって、人類は初めてMutSが突然変異を判断するメカニズムを知ることができた。
突然変異の過程ががんのように人間にとって致命的な疾患を引き起こす原因になっていることを考えれば、これは非常に重要な研究だ」と述べている。
Dr. Feigは、この分野の研究は非常に基礎的な研究であり、様々な困難にもぶつかっているが、将来的な影響は計り知れないと信じており、「様々な重要な生物学的機能を持ったタンパク質がある。そのようなタンパク質の機能を理解し、人体内での役割を解明することこそ近い将来の研究を牽引する力となるだろう」と述べている。
■原著へのリンクは英語版をご覧ください：Supercomputers Shed Light on How DNA Repair Helps Prevent Cancer
