赤ちゃんが希なタイプの糖尿病を発症した理由についての遺伝的パズルを解くことで、インスリン産生の基礎となる新しい生物学的パスウェイが明らかになり、より一般的な糖尿病においても新しい治療法の研究が促進されるかもしれない。2020年11月9日にJournal of Clinical Investigationに発表されたこの研究はゲノムシーケンシングを使用して、出生直後に糖尿病を発症するという共通の臨床的特徴を持つ赤ちゃんのグループのすべてがYIPF5遺伝子に突然変異があることを明らかにした。 この研究は、幹細胞研究とCRISPR遺伝子編集ツールを組み合わせて、この遺伝子がインスリンを産生する細胞の機能に不可欠であることを示している。
この論文は「YIPF5変異は小胞体ストレスを介して新生児糖尿病と小頭症を引き起こす（YIPF5 Mutations Cause Neonatal Diabetes and Microcephaly Through Endoplasmic Reticulum Stress）」と題されている。
この研究論文には、「YIPF5変異が新生児糖尿病と小頭症を引き起こす：精密医療と機械的理解の進歩（YIPF5 Mutations Cause Neonatal Diabetes and Microcephaly: Progress for Precision Medicine and Mechanistic Understanding）」と題された解説が付いている。
エクセター大学（英国）、ブリュッセル自由大学（ベルギー）、ヘルシンキ大学（フィンランド）の科学者が率いる研究チームは、他の国際的な研究者と協力して、これらの突然変異がどのように細胞内に高レベルのストレスをもたらし、細胞死を引き起こすかを示した。 この研究は、YIPF5遺伝子機能がニューロンとインスリン産生ベータ細胞に不可欠であるが、他の細胞の機能に不可欠であるように見えることを初めて示している。
これらの結果は、血糖値を調節するインスリンを生成するため、および膵臓内でインスリンを生成する細胞の機能を維持するために、どの細胞ステップが重要であるかを理解するのに役立つ。 これらの洞察は、研究者が世界中で推定4億6000万人いる一般的なタイプの糖尿病患者を治療するための、より良い治療法を開発するのに役立つ可能性がある。
この研究の筆頭著者の1人であるエクセター大学のElisa De Franco博士（写真）は次のように述べている。「この研究は、生物学の基本的なメカニズムの理解を深めるため、遺伝子発見の重要性を強調している。研究の結果、インスリン産生細胞とニューロンの両方に不可欠な遺伝子が特定され、これまで知らなかった生物学的パスウェイがインスリン産生細胞にとって非常に基本的であることが明らかになった。これにより、新しい研究の道が開かれ、他の種類の糖尿病がどのように発症するかをよりよく理解することで最終的に成果に結びつく可能性がある。」
一部の赤ちゃんは、生後6か月になる前に糖尿病を発症する。 85％以上の場合、これはDNAのスペルミス（遺伝子変異と呼ばれることが多い）が原因だ。 これらの子供たちの中には、脳に関係する追加の健康問題の可能性もある。
DNAのどの遺伝子がインスリン産生細胞にとって重要であるかを知るために、エクセター大学の研究者らは、出生直後に糖尿病を発症した世界中の約190人の患者の遺伝子を研究した。 科学者らは、最新の遺伝子技術を使用して、てんかんや小頭症など、臨床的特徴が非常に似ている6人の赤ちゃんがYIPF5遺伝子に遺伝子変異を持っていることを発見した。
その後、ブリュッセル自由大学とヘルシンキ大学の研究者は、インスリン産生細胞と幹細胞で最先端の技術を使用して、YIPF5がインスリン産生細胞でどのように機能するかを理解しようとした。 彼らの結果は、YIPF5が存在しないか、患者に遺伝的変化が見られる場合、インスリン産生細胞は通常のようにインスリンを産生できないことを示した。 この機能不全に対処するために、細胞はストレスメカニズムを活性化し、最終的に細胞死を引き起こす。
この研究の上級著者の1人であるブリュッセル自由大学のMiriam Cnop 教授は次のように述べている。「幹細胞からインスリン産生細胞を生成する可能性は、このまれな形態や他のタイプの糖尿病の患者からのベータ細胞で何がうまくいかないかを研究する可能性を私たちに与えた。これは、病気のメカニズムを研究し、治療をテストするための特別なdisease-in-a-dish モデルだ。」
上級著者の1人であるヘルシンキ大学のTimo Otonkoski教授は、次のように付け加えた。「2020年のノーベル化学賞で認められたばかりのCRISPR 遺伝子ハサミ DNA編集技術を使用して、その影響を完全に理解するために、幹細胞の患者の突然変異を修正することができる。遺伝子編集と幹細胞の組み合わせは、疾患メカニズムの研究のための強力な新しいツールだ。」
この研究の上級著者の1人であるエクセター大学のAndrew Hattersley教授は次のように述べている。「患者、その家族、および医師に非常に感謝している。 彼らがいなければ、これを達成することはできなかっただろう。さらなる研究が患者に利益をもたらし、患者の糖尿病の診断と治療を容易にすることを願っている。」
英国糖尿病学会の研究戦略およびパートナーシップのアシスタントディレクターであるAnna Morris氏は、次のように述べている。「これらの調査結果は、体内のベータ細胞がインスリンを生成する方法と、このプロセスがうまくいかない場合に何が起こるかについての重要な新しい情報を提供する。 あらゆる形態の状態を治療および予防するための新しい方法の発見に近づくことができる。これは、英国糖尿病学会の新しい戦略の重要な部分であり、DeFranco博士の重要な研究に資金提供できたことを誇りに思っている。」
この研究は、ウェルカムトラストと英国糖尿病学会によって助成された。
BioQuick News:Discovery in Rare Neonatal Diabetes May Offer Clues to Common Diabetes Affecting Millions; Mutations in YIPF1 Gene Found to Cause Rare Neonatal Diabetes; Gene Essential for Insulin-Producing Beta Cells; Malfunction Causes Fatal Cell Stress
