私たちの体の設計図であるDNA。その形は「二重らせん」だと、誰もが学んできたはずです。しかし、もしDNAがらせん以外の形をとることがあり、それが病気の原因や進化の鍵を握っているとしたら…？ 最新のゲノム解読技術が、これまで謎に包まれてきたDNAの「もう一つの顔」を明らかにし始めています。研究者たちは、最近公開されたヒト、チンパンジー、ボノボ、ゴリラ、そして2種のオランウータンのテロメア・ツー・テロメアゲノムを用いて、二重らせん以外の構造を形成しうるDNA配列の位置を予測しました。
特定のDNA配列は、標準的な二重らせん以外の構造を形成することがあります。これらの代替的なDNA立体構造は非B型DNAと呼ばれ、細胞プロセスやゲノム進化の調節因子として関与が指摘されてきましたが、そのDNAは反復性が高い傾向があり、最近まで配列を確実に読み取って組み立てることを困難にしていました。今回、ペンシルベニア州立大学の生物学者たちが率いる研究チームが、大型類人猿における非B型DNA構造の位置を包括的に予測しました。これは、遺伝性疾患やがんへの関与が知られているこれらの構造の機能と進化を理解するための第一歩であるとチームは述べています。この研究は、反復DNAに関連する塩基配列決定とアセンブリの困難を克服し、ゲノムに残っていたギャップを埋めた、新しく利用可能になったヒトや他の大型類人猿のテロメア・ツー・テロメア（T2T）、すなわち末端から末端までの完全なゲノムに依存しています。この研究を記述した論文は、非B型DNAが新たに解読されたゲノム領域に豊富に存在することを示し、新たな機能の可能性を示唆するもので、2025年4月24日付の学術誌Nucleic Acids Researchに掲載されました。このオープンアクセスの論文タイトルは、「Non-Canonical DNA in Human and Other Ape Telomere-to-Telomere Genomes（ヒトおよび他の類人猿のテロメア・ツー・テロメア・ゲノムにおける非標準的なDNA）」です。
「2001年にヒトゲノムが初めて公開されたとき、実はそれは完全ではありませんでした」と、ペンシルベニア州立大学の生命科学Verne M. Willaman講座教授であり、研究チームのリーダーであるカテリーナ・マコヴァ博士（Kateryna Makova, PhD）は語ります。「ゲノムの約8%、その多くが反復DNAですが、当時の技術や計算アルゴリズムではこれらの領域を再構築できなかったため、未決定のままでした。2022年と2023年に、テロメア・ツー・テロメアコンソーシアムによる大規模な取り組みによってヒトゲノムのこれらのギャップが埋められ、そして今年、私たちはすべての大型類人猿についても同様のことを行いました。」
これまで配列決定されたほとんどのゲノムでは、研究者はショートリードDNAシーケンシング技術を用いてきました。この技術は、まずゲノムを数百万の小さな断片に分解し、それらを塩基配列決定した後に、世界で最も複雑なジグソーパズルのように丹念に再構築する必要があります。
「ゲノムの大部分は反復DNAで構成されており、染色体に沿って同じ短い配列が数百、あるいは数千回も連続して続くことがあります」と、ペンシルベニア州立大学の生物学ポスドク研究員であり、本論文の筆頭著者であるリンネア・スメッズ博士（Linnéa Smeds, PhD）は説明します。「これはショートリードからゲノムを組み立てる上で問題となります。なぜなら、同じように見えるパズルのピースが非常に多いからです。T2Tゲノムは、新しいロングリードシーケンシング技術を用いることでこれを克服し、より少なく、より長い断片でゲノムを塩基配列決定することを可能にしました。これにより、私たちは初めて、非B型DNAのような興味深い機能的要素をこれらの領域で探索できるようになったのです。」
非B型DNAは、特定の配列モチーフに基づいて、ベントDNA、ヘアピン、G-カルテット（G4s: G-quadruplexes）、Z-DNAなど、多くの形態をとることができ、それらは反復性がある傾向があります。これらの構造は最近、細胞分裂時のDNA複製開始、遺伝子発現制御、そして染色体の末端にあるキャップであるテロメアや、細胞分裂中に重要な役割を果たす染色体構造であるセントロメアの機能など、いくつかの細胞プロセスに関与していることが示唆されています。研究チームは、T2Tゲノムからこれらの配列モチーフを検索し、ヒト、チンパンジー、ボノボ、ゴリラ、2種のオランウータン、そして比較対照群として用いられた小型類人猿のシアマンのゲノムにおいて、非B型を形成する可能性のあるすべての領域を特定しました。
「私たちは今、これらのゲノムについて、非B型DNA形成を起こしやすいモチーフの全体像を把握しました」とスメッズ博士は言います。
研究チームは、ゲノムの中で新たに解読された配列に非B型モチーフが豊富に含まれており、非B型DNAの分布パターンは類人猿の種間でほぼ類似していることを発見しました。反復DNAの割合が高いことで知られるゴリラのゲノムには、より多くの潜在的な非B型DNAモチーフが含まれていました。
非B型DNAはまた、変異率が高い傾向があり、不安定になる可能性があるため、DNAの切断点を生じさせ、染色体再編成を可能にすることがあります。研究者たちは、これがゲノム進化や特定の遺伝性疾患において重要であるかもしれないと示唆しています。
「最近、サテライトDNAとして知られる一種の反復DNAが、ダウン症の一種に関連する21番染色体の転座の切断点であることが示されました」とスメッズ博士は述べます。「私たちは、非B型DNAの一種であるZ-DNAのモチーフが、この領域でゲノムの他の部分よりも97倍も頻繁に存在することを発見しました。これは、これらのタイプの染色体再編成において非B型DNAが何らかの役割を果たしている可能性を示唆しますが、この関係を検証するには追加の研究が必要です。」
現在のところ、研究者たちはごく少数のモチーフを分析しただけで、非B型DNA構造が実際に形成されることを実験的に確認しましたが、その大部分については追加の確認が必要であると強調しています。
「特定のモチーフで非B型DNA構造が形成されるかどうかは、ほぼ間違いなく文脈に依存するでしょう」とマコヴァ博士は言います。「それは細胞の種類、発生段階、そしてメチル化のようなDNA修飾を含むゲノムの文脈に依存する可能性があります。ゲノムの機能を配列だけでなく構造も含めて考えるという、私たちの考え方には最近変化が起きています。私たちの研究が、ゲノムにおけるこれらの新しい構造的特徴の機能に関するさらなる研究の出発点となることを願っています。」
マコヴァ博士とスメッズ博士に加え、研究チームには研究当時にペンシルベニア州立大学に在籍していたコンピューター科学者のカイヴァン・カマリ（Kaivan Kamali）、ペンシルベニア州立大学の生命科学統計学Dorothy Foehr Huck and J. Lloyd Huck講座教授兼統計学教授のフランチェスカ・キアロモンテ（Francesca Chiaromonte）、そしてチェコ科学アカデミー生物物理学研究所のイヴァ・ケイノフスカー（Iva Kejnovská）とエドゥアルド・ケイノフスキー（Eduard Kejnovský）が含まれています。この研究は、米国国立一般医科学研究所およびチェコ共和国科学財団から資金提供を受けました。
写真；リンネア・スメッズ博士（Linnéa Smeds, PhD）
