テキサス大学サウスウェスタン（UTSW）の研究者らによる2つの新研究では、概日時計の維持が個々の細胞の遺伝的およびランダムな手段の両方で行われていることについて説明している。これらの研究成果は、2020年5月1日にPNAS、2020年5月27日にeLifeでオンライン公開された。これは生物の概日時計がどのように柔軟性を維持し、老化と癌への洞察を提供するものだ。このオープンアクセスのPNASの論文は「概日周期におけるノイズ駆動型セルラー異質性（ Noise-Driven Cellular Heterogeneity in Circadian Periodicity ）」、オープンアクセスのeLifeの論文は「クローン細胞における概日周期のエピジェネティックな継承（Epigenetic Inheritance of Circadian Period in Clonal Cells.）」と題されている。
科学者は、生命スペクトル全体の生物が、睡眠、食事、免疫反応などの行動を支配する体内時計（1日ほどの周期を持つ）を持っていることを長い間知っていた。 ただし、個々の細胞はまた、生物から取り除かれたときに独自の時計を持ち、期間は大幅に変動する可能性があり、最大で数時間長くまたは短くなる。これらの細胞が遺伝的レベルで同じでなければならないことを考えると、細胞がこれらの異なる内部リズムの長さをどのように維持するかは不明だったとUTサウスウェスタンメディカルセンターの神経科学部門の教授であるJoseph Takahashi博士（写真）は説明した。
この問題を調査するために、Takahashi博士らは、Per2と呼ばれる有名な概日時計遺伝子がオンになるたびに光るよう遺伝子改変されたマウス細胞を操作した。 このツールを使用すると、研究者は、細胞の自然振動が、21.5時間という短い期間からほぼ28時間という長い期間まで、どのくらいの期間であるかを知ることができる。 この範囲の極端にある細胞を分離し、それらをペトリ皿でクローンとして成長させたとき、この彼らはこれらの細胞がそれらの期間を維持していることを発見した。 短期および長期の細胞は、何ヶ月にもわたる多くの細胞分裂の後でさえも極端なサイクル長に留まり、期間の長さには継承可能な要素があることを示唆している。
彼らが2つの細胞群の間で遺伝子発現を比較したとき、多かれ少なかれ活性がある何千もの遺伝子を発見した。 これらの遺伝子の多くは、大規模ネットワークで連携して機能するようであり、概日周期におけるこれらのプロセスの重要性を強調するストレス応答シグナル伝達経路および代謝経路と関連していた。 これらの遺伝子のほとんどがこれまで概日リズムと関連付けられたことは一度もないと、研究の主執筆者であるUTサウスウェスタンのYan Li博士は述べ、細胞周期性の維持に重要である可能性がある候補遺伝子の新しいプールを示唆している。
Takahashi博士と彼の同僚は、短周期細胞と長周期細胞の間でこの異なる遺伝子発現を引き起こした原因を詳しく調べ、エピジェネティックな、つまり「ゲノムの上に」ある制御を追跡した。 彼らは、多かれ少なかれ活性化する原因となった遺伝子自体のDNA配列の違いではなく、それらの活性がDNAメチル化として知られる遺伝子のDNAへの化学修飾に依存していることを発見した。 彼らがこれらのメチル化タグを配置または維持する遺伝子をシャットダウンすると、細胞の概日周期の長さは変化した。
この遺伝的メカニズムは細胞周期の長さの違いの一部を説明するが、それはすべての原因ではない、とTakahashi博士は説明する。 彼らは、細胞周期性に関する他の情報源を探して、短周期グループと長周期グループの概日周期の正確な長さを調べた。 彼らは、より長い周期をもつ人が周期の長さに最もばらつきがあることを発見した。 さらなるテストは、この変動が遺伝子活動のランダムな変動によって引き起こされることを示唆している。 細胞が示したこの継承不可能な変動が多ければ多いほど、その周期は平均して長くなる。 細胞に遺伝子活性の変動を増加させる薬を投与したとき、概日周期は平均して約1.5時間増加した。
Takahashi博士は、これらの結果は細胞の概日リズムが遺伝性および非遺伝性成分の両方によって制御されていることを示唆していると述べた。 これらのメカニズムをよりよく理解することで、加齢や癌などの概日時計機能の低下に関連する自然のプロセスや健康問題への洞察を得ることができる。 また、時差ぼけなど、概日時計に負担をかける状況で生物がどのように柔軟性を維持するかを研究者がよりよく理解するのにも役立つ。
「我々の体のすべての細胞が同じように振動すると、我々の体は1つの巨大な時計のように振る舞い、柔軟性がなく、変化する環境に適応できなくなる」とTakahashi博士は説明する。 「細胞集団に変動性があることは、それをより柔軟にし、生物の回復力を高める。」
Takahashi博士は、UTSWで神経科学のLoy B. Sands Distinguished Chairを務めている。
eLifeの研究に貢献したその他の研究者には、UTSWのYongli Shan、Gokhul Kilaru、Stefano Berto、Guang-Zhong Wang、Kimberly H. Cox、Seung-Hee Yoo、Shuzhang Yang、およびGenevieve Konopkaが含まれている。
PNASの研究に貢献した他の研究者には、UTSWのYongli ShanとKimberly H. Cox、カリフォルニア大学サンフランシスコ校のRavi V. DesaiとLeor S. Weinbergerが含まれている。
どちらの研究も、ハワードヒューズ医療研究所からの資金提供により支援された。
BioQuick News:Circadian Clocks of Individual Cells: Two New Studies from Dr. Joseph Takahashi’s Lab at UTSW Suggest Cellular Rhythms Are Guided by Both Heritable and Nonheritable Components; Researchers Focus on Long-Period (28 Hours) & Short-Period Cells (21 Hours)
