脳のお掃除係が、なぜか健康な細胞まで攻撃してしまう…アルツハイマー病やパーキンソン病といった神経難病の謎に、小さなショウジョウバエが光を当ててくれました。コーネル大学の研究チームは、脳細胞を保護する役割を持つと考えられていたタンパク質が、実は全く逆の働きも併せ持つ「二つの顔」を持っていることを発見。これは、私たちが脳の病気を理解する方法を根底から変えるかもしれない、驚くべき発見です。このタンパク質「Eato」は、神経細胞（ニューロン）が破壊されるのを防ぐだけでなく、食細胞（ファゴサイト）と呼ばれる他の細胞が損傷した神経細胞を掃除する効率を高めるという、より大きな仕事をしていました。
研究者たちが実験に用いたのは、ヒトと多くの基本的な生命現象を共有しているショウジョウバエです。
農学生命科学部およびワイル細胞分子生物学研究所に所属するチュン・ハン博士（Chun Han, PhD）のもとで研究を行う博士課程学生のシンチェン・チェン氏（Xinchen Chen）は、神経細胞からEatoが失われると、その神経細胞が死ぬことを発見しました。しかし、それは自ら死ぬのではなく、食細胞がその神経細胞を殺し、食べてしまうことで引き起こされていました。
アルツハイマー病のような神経変性疾患の新たな治療戦略を示唆する可能性のあるこの研究は、米国国立衛生研究所およびコーネル大学からの助成金によって可能となり、2025年3月12日付の『Science Advances』誌に掲載されました。このオープンアクセス論文のタイトルは、「Phagocytosis-Driven Neurodegeneration Through Opposing Roles of an ABC Transporter in Neurons and Phagocytes.（神経細胞と食細胞におけるABCトランスポーターの相反する役割を介した食作用駆動性の神経変性）」です。
研究チームは、脳細胞がストレスを受けたり死に始めたりすると、その表面にフォスファチジルセリンと呼ばれる脂肪分子の形で、特別な「私を食べて」というシグナルが現れることを発見しました。このPSシグナルは、食細胞に「この神経細胞は掃除して飲み込んでも良い」と伝える旗のような役割を果たし、食細胞が破壊対象を誤認するのを防ぎます。
通常、Eatoは細胞がまだ健康な間、この旗が隠された状態に保つのを助けます。しかし、Eatoがないと、神経細胞が実際には損傷していなくてもPSが時期尚早に現れてしまい、食細胞が全く問題のない脳細胞を破壊する原因となります。この発見は、アルツハイマー病やパーキンソン病における神経変性を食い止めるための、新たな治療経路の可能性を指し示しています。
Eatoは、ABCAトランスポーターと呼ばれるタンパク質ファミリーの一員です。このファミリーは、細胞内の適切な脂質恒常性を維持するために重要な膜タンパク質で構成されています。ヒトのABCAトランスポーターのうち2つ（ABCA1とABCA7）がアルツハイマー病に関連していることはすでに知られています、とハン博士は言います。さらに他のいくつかについても、別の種類の神経変性疾患との関連が指摘されています。
アルツハイマー病は認知症の最も一般的な原因であり、65歳以上の成人における死因の第5位で、人口の高齢化とともに増加しています。2020年には、アルツハイマー病のケアに約3,050億ドルの費用がかかり、この数字は将来的に1兆ドルを超える可能性があります。また、マイケル・J・フォックス財団の研究によると、パーキンソン病が個人、家族、そしてアメリカ政府にもたらす総費用は年間519億ドルにのぼり、その内訳は直接的な医療費が254億ドル、仕事の欠勤、賃金の損失、早期退職、家族による介護時間などの非医療費が265億ドルです。
「私たちは2018年にショウジョウバエの神経細胞におけるPSの露出を観察するシステムを確立して以来、食細胞がどのように神経細胞を食べるのかを研究してきました」とハン博士は語ります。「それ以来、神経細胞でPSがどのように調節されているか、そして神経細胞表面に露出したPSが食細胞によってどのように認識されるかを研究してきました…ABCA脂質トランスポーターはPS露出を調節する良い候補だったので、それらをチェックしてEatoを見つけたのです」。
しかし、その発見は予想されたものではありませんでした。チームは、神経細胞と食細胞の「両方」からEatoを取り除くと、神経細胞の損傷が減少することを発見しました。これは、Eatoが二重の役割、つまり神経細胞を保護する役割と、食細胞が神経細胞に露出したPSを検出するのを助ける役割の両方を持っていることを示しています。
「フォスファチジルセリン（PS）の露出を抑制するというEatoの二重の役割は全く驚くべきもので、他のABCAトランスポーターに関する以前の発見からは予測できませんでした」とハン博士は言います。「Eatoは神経細胞とグリア細胞（食細胞を含む脳の支持細胞）で働き方が異なるようです。どちらの細胞タイプでもPSの露出を抑制するにもかかわらず、です」。
ハン博士と彼のチームは、これらの発見が最終的に、健康な神経細胞が誤って除去されるのを防ぐことで、アルツハイマー病のような病気を治療する新しい方法につながる可能性があると考えています。実際に彼らは、Eatoが欠損した神経細胞に露出したPSを除去すると、神経変性が防がれることも見出しました。
「私たちが発見したEatoのメカニズムは非常に新しく、これらの神経変性疾患に寄与する可能性のある経路を示唆しています」とハン博士は言います。「現在の研究は基礎的なメカニズムに焦点を当てていますが…将来的には、細胞表面のPS露出、あるいは神経細胞上のPS露出を見るグリア細胞の能力のどちらかを標的とする治療法が、神経変性疾患の進行を防ぐのに役立つかもしれないと想像できます」。
Eatoのようなタンパク質がどのように機能するかを理解することで、ワイル研究所とコーネル大学の科学者たちは、現代医学における最も頑固で悪質な病気の一部を遅らせたり、さらには予防したりする方法を見つけたいと望んでいます。今のところ、この研究は脳の最大の謎のいくつかを解き明かすための一歩となります。
その他の貢献者には、コーネル大学ワイル細胞分子生物学研究所のベイ・ワン氏、アンキタ・サーカー氏、ジシアン・ファン氏、ニコラス・ベルガラ・ルイス氏、アン・T・ヤン氏、レイチェル・チェン氏が含まれます。
写真；チュン・ハン博士（Chun Han, PhD）
