シャルコー・マリー・トゥース（CMT）病の原因となる遺伝子重複が、どのように神経の絶縁カバーを提供するシュワン細胞の細胞膜に影響を与えるのでしょうか？
シャルコー・マリー・トゥース（CMT）病は、末梢神経に影響を与える遺伝性の疾患群で、筋力低下や感覚喪失を引き起こします。CMTの様々な亜型の中で、CMT1Aは最も一般的な形態であり、PMP22遺伝子の重複によって特徴づけられます。CMT1Aに関連する遺伝的異常はよく知られていますが、PMP22重複が疾患にどのように寄与するかの正確なメカニズムは、これまで解明されていませんでした。
PMP22遺伝子は、末梢神経の保護カバーであるミエリン鞘の一部である「末梢ミエリンタンパク質22」をコードしています。CMT1Aでは、このミエリン鞘が劣化します。PMP22タンパク質はシュワン細胞によって生成されるため、ルド・ヴァン・デン・ボッシュ教授（VIB-KUルーヴェン脳・疾患研究センター）の研究室は、シュワン細胞に注目しました。CMTのPMP22重複を持つヒト細胞培養と動物モデルを調査することで、研究者は発達中のシュワン細胞に対するPMP22重複の影響を評価しました。
iPS細胞（ヒトiPS細胞）から分化したシュワン細胞を用いて、先進的なイメージング技術と分子解析を駆使した結果、PMP22重複がどのようにして脂質代謝を乱し、シュワン細胞の正常な機能を妨げるのかが明らかになりました。
共同筆頭著者であるロバート・プライア博士（元VIB-KUルーヴェン、現UKBボン、ドイツ）は、「PMP22重複を持つ発達中のヒトシュワン細胞の細胞膜で、脂質の乱れが特定されました。これにより、細胞膜の構造的完全性と曲げ特性が損なわれ、シュワン細胞が末梢神経を巻きつける能力が妨げられます。この脂質に富んだカバーはミエリンと呼ばれ、神経を電気的に絶縁し、シュワン細胞はまた代謝サポートも提供します。プラズマ膜における脂質の乱れが、ミエリン化の開始前にCMT1A患者のシュワン細胞と末梢神経の間のコミュニケーションが崩れる理由をようやく理解することができました」と述べています。
さらに、研究者はシュワン細胞における脂質経路のターゲティングが、PMP22重複の有害な影響の一部を逆転させる可能性があることを発見しました。脂質代謝を調節し、プラズマ膜の組織化を回復することで、CMT1Aの症状を緩和し、影響を受ける個人の生活の質を向上させる新しい治療戦略が開発される可能性があります。
ルド・ヴァン・デン・ボッシュ教授は、「患者由来の細胞を使用することで、CMT1Aにおける根本的な分子欠陥に対処するためのターゲット治療の基盤を提供します。PMP22重複がどのように脂質恒常性を乱すかを理解することで、細胞機能を回復し、この壊滅的な病気の進行を止めるための革新的なアプローチを探ることができます」と述べています。
遺伝子疾患の複雑さを探求するにつれて、疾患の根本原因にターゲットを絞った治療法の開発のための新しい機会が生まれます。この場合、シュワン細胞の発達に対する遺伝子重複の影響が、将来の治療介入の方向性を示しています。
共同研究
研究の進展は、国内外の協力なしには実現しません。この研究は、ルド・ヴァン・デン・ボッシュ教授とエスター・ウルフス教授（UHasselt）の研究室の緊密な協力のもとで行われました。脂質分析には、ヨハン・スウィンネン教授（KUルーヴェン）の研究室の専門知識が重要でした。さらに、オランダのライデン大学医療センターのケース・フルイター教授とフランク・バース教授の研究室との国際的な協力もありました。ベルギー、オランダ、ドイツ、チェコ共和国、オーストラリアの研究者がこのプロジェクトに参加しました。
CMT1Aの研究で明らかになったPMP22遺伝子重複の影響は、脂質代謝の乱れとシュワン細胞の機能障害に結びついています。この発見は、脂質経路のターゲティングが治療戦略として有望であることを示唆しており、CMT1A患者の生活の質向上に向けた新たな道を開きます。多国間の協力がこの重要な発見を可能にしました。
