食欲制御は脳神経細胞の一次繊毛でのシグナル伝達に依存と判明
University of California-San Francisco (UCSF) の研究チームは､脳が体重を調節する能力は､脳の｢飢餓回路｣が神経細胞の一次繊毛と呼ばれるアンテナ状の構造物を通して信号を伝達する､その独特の形態によるものであることを突き止めた｡一次繊毛は､運動繊毛とは異なる器官で､後者は指のような突起物で細胞のコンベヤー･ベルトのような働きをしており､肺や気管のゴミを排出する機能を持っている｡
不動性の一次繊毛は､虫垂のように進化の痕跡のようなものと考えられたこともあったが､過去10年､UCSFその他の研究機関の研究で､この一次繊毛が身体の様々な種類のホルモン信号伝達に重要な役割を果たしていることが明らかにされてきた｡
2018年1月8日付Nature Genetics オンライン版に掲載されたUCSFの新しい研究で､一次繊毛が脳内の信号伝達に重要な役割を果たしていることが示されている｡この論文は､｢Subcellular Localization of MC4R with ADCY3 at Neuronal Primary Cilia Underlies a Common Pathway for Genetic Predisposition to Obesity (神経細胞の一次繊毛でのMC4RとADCY3の細胞内局在が肥満の遺伝的素因の一般的経路の背景)｣と題されている｡
神経科学者は､脳の信号伝達というとシナプスと呼ばれる部位におけるニューロン間の直接的な化学的または電気的なコミュニケーションと考えることになれてしまっているが､この新しい研究結果では一次繊毛における化学的信号伝達も重要な役割を果たしていることが示されており､このことはこれまで見過ごされてきた｡研究者は､さらに､この研究結果から世界的に拡大している肥満傾向に対する新しい治療法の可能性が開けるのではないかと述べている｡
首席著者で､UCSFのDiabetes Center教授を務め､UCSF Institute for Human GeneticsのメンバーでもあるChristian Vaisse, MD, PhDは､｢私達の研究で人間の肥満遺伝について統一した理解を築いてきた｡最近まで､一次繊毛のことなどほとんど聞いたこともないという肥満研究者は多いが､それも変わりつつある｣と述べている｡
現代の肥満増加は､その大部分が､安直なカロリー源食品が際限なく手に入ることと､ますます不活発になっていくライフスタイルとが組み合わさった環境的要因に負っている｡しかし､同じ不健康な状態にあっても全員が体重過剰になるわけではない｡これまでの研究の結果､不健康なレベルの体重増加傾向に対して遺伝的要素が占める比率は40%から70%程度と推定されている｡
1990年代以来､遺伝学の研究で､人間の重度肥満に関わる遺伝子変異のほとんどは､脳の視床下部内の神経回路網に支障が起きているらしいことが示されている｡この｢飢餓回路｣は脂肪細胞から分泌されるレプチンというホルモンのレベルを監視し､この情報をもとにして､安定した体重を保つために食欲とエネルギー消費量を調節している｡このレプチン遺伝子そのもの､またはレプチンを感知し､それに反応する神経遺伝子が突然変異を起こしている人間やマウスは､身体の脂肪がすでに大量になっていてもそれを感知することができず､飢餓状態にあるかのように食べ続けることになる｡ その仕組みは次のようになっている｡体内の脂肪細胞はレプチンを分泌する｡このレプチンが脳に到達し､視床下部内の弓状核の神経細胞がこれを感知する｡この神経細胞が､レプチン･レベルに関する情報を視床下部の他の部分にある傍室核 (PVN) と呼ばれる神経細胞群に伝える｡このPVNがレプチンのレベルが高すぎる (体脂肪が多すぎる) または､低すぎる (エネルギー備蓄が危険な状態にまで枯渇している) かを判断する｡こうして､PVN神経細胞は､脳の他の部分に食欲やエネルギー･レベルを調整するよう指示を送るのである｡
近年、Vaisse博士と彼のチームは、飢餓回路に関与する特定の遺伝子（MC4Rと呼ばれる）の突然変異が、人間の肥満の最も一般的な単一遺伝子の原因であり、全員の3〜5％重度の肥満（40以上の体格指数を有すると定義される）症例。
Vaisse博士のチームは、MC4Rタンパク質（弧状核の細胞によって産生される化学シグナルを検出するレセプター分子）がPVN細胞のサブセットに存在し、これらのニューロンの応答能に重要であると思われる高レプチンレベルは食欲を低下させる。
しかし、研究者はまだこれらのニューロンについてどのように機能するかについてほとんど知りませんでした。
同時に、Jeremy Reiter、MD、PhD、UCSFの生化学部教授および教授などの繊毛の研究者は、Bardet-Biedl症候群およびAlström症候群ほぼ常に極度の肥満を伴う。ライター博士らの数年間の研究により、繊毛の欠陥が余分な指や足指、網膜の欠損、腎臓病などのこれらの症候群にどのようにつながるのかが説明されていますが、肥満との関連は不明です。
新しい研究では、Vaisse博士のチームは、MC4R変異と繊毛欠陥が肥満を引き起こす方法との関連性があるかどうかを研究するために、Reiter博士および神経科学者Mark von Zastrow、MD、PhD、UCSFの精神医学教授と協力した。
それらは、実験室マウスの脳でMC4Rタンパク質を蛍光標識することから始まった。研究者らは、新たに見えるMC4R発現ニューロンを調べると、MC4Rタンパク質が細胞の主要な繊毛に独特に集中していることを発見し、その重要な食欲調節機能がそこで起こり得ることを示唆している。実際、研究者らは、マウスに極端な肥満の患者に見られるヒトMC4R遺伝子の突然変異型を発現させると、MC4Rタンパク質が繊毛に到達しなかったことを見出した。
これらのイメージング研究はまた、MC4Rと同様に、原発性繊毛に局在化し、最近肥満と関連しているアデニリルシクラーゼ3（ADCY3）と呼ばれるタンパク質を調べた。このタンパク質は、MC4Rのようなタンパク質を介したシグナル伝達を媒介することが知られているので、これらの2つのタンパク質がPVNのMC4R発現ニューロンの初代繊毛で相互作用するかどうかを試験するために、彼らの食物消費を増加させ、肥満の兆候を示し始めた。
研究者らは、ADCY3とMC4Rは、これらの細胞が高い体脂肪レベルを示す弓状核からの信号を検出し、食欲を減らすことによって適切に応答することを可能にするために、PVNニューロンの初代繊毛に一緒に来なければならないと結論づけている。これは、遺伝的変異によってMC4Rが繊毛に達するのを妨げる場合、または他の遺伝的欠陥が一次繊毛自体を損傷する場合、脳は体重増加のために緊急ブレーキを引き出す方法がないことを示唆している。
「この分野がどの程度進歩したかは刺激的です」とVaisse博士は述べています。 「90年代には、肥満が遺伝性であるか否かを尋ねていましたが、10年前にはほとんどの肥満の危険因子が主に脳のレプチン回路に影響を与えていることを発見しました。視床下部ニューロンの特定のサブセットの特異的亜細胞構造が体重増加および肥満を引き起こす」と述べている。
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Edited by Michael D. O'Neill
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