かつてはDNAの指示通りにタンパク質を作る、単なる「使い走り」だと考えられていたRNA。しかし今、その驚くべき多様性と機能が次々と明らかになり、生命科学の主役に躍り出ました。遺伝子発現の調節から、他の分子を動かす司令塔まで、その活躍の幅は生物学の世界で他に類を見ません。この「RNA革命」において、ロックフェラー大学の科学者たちは常に中心的な役割を果たしてきました。彼らの基礎的な発見は、細胞がRNAを使ってどのように環境の変化に応答するのか、その調節不全がなぜ病気を引き起こすのかを解き明かし、これまで治療不可能だった病気に対するRNA治療薬の基盤を築きました。この記事では、RNA研究の歴史を築き、未来を切り拓くロックフェラー大学の研究者たちの物語をご紹介します。
ジェームズ・E・ダーネル・ジュニア医学博士（James E. Darnell Jr. MD）
1950年代半ば、ダーネル博士が医学部を卒業した頃、RNAの科学がワクチン開発や疾患治療を根本から覆し、遺伝そのものの理解さえも変えることになるとは誰も予測していませんでした。しかし、この黎明期の分野はすでに大きな問いを投げかけており、ダーネル博士はそこに挑戦を見出しました。
科学者たちがDNAが遺伝の主要な担い手であることを証明してからわずか10年、フランシス・クリックは、その情報をタンパク質に変えるために別の核酸が必要だと提唱したばかりでした。研究者たちは、遺伝情報がどのように伝達されるのかという物語を完成させるため、このタンパク質合成におけるミッシングリンクの発見を競っていました。
「私の未来は決まっていました。私たちの細胞の中にある、このメッセンジャーRNAを見つけることでした」とダーネル博士は語ります。米国国立衛生研究所（NIH）在籍中、彼はウイルスからRNAを抽出する技術の開発に貢献し、その後、その技術を応用して動物細胞におけるmRNAを調査。遺伝情報を運び、タンパク質合成を指示するというRNAの中心的な役割についての私たちの理解を確固たるものにしました。
ロックフェラー大学での50年以上にわたる研究で、現在ヴィンセント・アスター名誉教授であるダーネル博士は、細胞核内でのRNAと遺伝子発現、すなわち核内転写に関する研究を行い、現代分子生物学の屋台骨を築きました。彼の研究室は、細胞表面で受け取ったシグナルが核内転写にどう影響するかを、シグナルを中継するタンパク質（STAT）を研究することで解明しました。このJak-STAT経路の発見は、がんにおける細胞増殖の制御異常の解明に繋がり、現在白血病などの治療薬開発の礎となっています。また、mRNAの前駆体となる長いRNAの巧妙な検出法は、RNAスプライシングの発見への道を開き、遺伝子からタンパク質が作られる仕組みの完全な理解に貢献しました。
ロバート・G・ローダー博士（Robert G. Roeder, PhD）
少年時代、時計を分解しては再び組み立てて仕組みを理解することを楽しんでいたローダー博士。科学者となった彼は、同じことを細胞でやってみたいという考えに夢中になりました。
ローダー博士が解き明かしたかったのは、動物細胞における転写を駆動するメカニズム、特にRNAポリメラーゼでした。これはDNAに結合し、それを解きほぐすことで遺伝子の活性化と抑制という複雑なプロセスを指揮する酵素です。
1960年代後半、まだ大学院生だったローダー博士は、動物細胞の転写には1種類ではなく3種類のRNAPが関与していることを発見し、遺伝子発現に関する全く新しい洞察をもたらしました。彼は、RNAP I、II、IIIとして知られるこれら3つの酵素が、それぞれリボソームRNA、メッセンジャーRNA、トランスファーRNAという、タンパク質産生に必要な3つの主要なRNAクラスの合成において異なる機能を担うことを突き止めました。
ロックフェラー大学の生化学・分子生物学研究室を率いるローダー博士は、これらの酵素が転写を開始するためには、細菌とは異なり、それぞれ異なる一連の基本補助因子が必要であることを解明。さらに、細胞の特定のニーズに応じてRNAPを動かすには、遺伝子特異的な転写活性化因子と、一連の特殊なコアクチベーターが必要であることを見出しました。彼の研究は、肥満や代謝性疾患の管理、さらには免疫疾患や血液がんの理解において、新たな視点を提供しています。
トーマス・トゥシュル博士（Thomas Tuschl, PhD）
トゥシュル博士がキャリアを開始した1990年代、RNA研究は転換期にありました。科学者たちは、RNAが単に遺伝情報を運ぶだけでなく、細胞内で反応を引き起こしたり制御したりできることを理解し始めていました。
中でも、小分子RNAとして知られるクラスは、遺伝性疾患、がん、感染症に対する精密なRNAベースの治療法という未来を科学者たちに想像させる、ユニークな可能性を秘めていました。
RNA分子生物学研究室を率いるトゥシュル博士は、これらの調節性RNAがどのように機能するかを解明する上で重要な役割を果たし、かつては治療不可能だった病気に対するRNAベースの治療法への扉を開きました。彼は、小分子RNAが遺伝子発現を抑制するプロセスであるRNA干渉が哺乳類細胞でも機能することを証明しました。
さらに、精子や卵子を生み出す生殖細胞内でゲノムの安定性を維持するために、piwi-相互作用RNAが「ゲノムの守護者」として重要な役割を果たしていることを初めて発見しました。また、マイクロRNAが特定のmRNA配列に結合して遺伝子活性を微調整する、遺伝子発現のマスターレギュレーターであることを明らかにしました。これらの発見は、がんやループス、パーキンソン病といった遺伝性・自己免疫性疾患と闘うためのRNA調節薬の開発へと繋がっています。
ロバート・B・ダーネル医学博士、博士（Robert B. Darnell, MD PhD）
ダーネル博士は、当初、家業を継ぐつもりは全くありませんでした。父であり、同じくロックフェラーの研究者であるジェームズがこの分野を切り拓いた人物であったため、ロバートはその足跡を追うつもりはなかったのです。「科学の道に進んだ時、唯一やりたくなかったのがRNAの研究でした」と彼は言います。
しかし、彼が父の遺産から安全な距離にあると思われた神経変性疾患の研究に飛び込んだとき、「驚いたことに、そこにあったのです」。全くの偶然から、彼は脳細胞のRNA代謝を調節するタンパク質を発見し、RNAが脳機能の駆動にどのように貢献しているかを解明したのです。
ダーネル博士は、画期的なCLIP技術を開発し、特定のタンパク質がRNA分子のどこに結合するかを示す詳細な高解像度マップを作成しました。この業績は、RNAとRNA結合タンパク質が脳細胞の機能、そして神経疾患における機能不全にどのように寄与するかの研究を著しく前進させました。自閉症、てんかん、神経変性疾患などがこれらのタンパク質と強い関連を持つことを発見し、神経疾患を理解し治療するための全く新しいパラダイムを確立しました。
セス・A・ダースト博士（Seth A. Darst, PhD）
地球上のすべての細胞は、精密な3段階の転写サイクルを経て、遺伝子コードを実行命令に変換します。このプロセスの鍵となるのが、DNA鎖からRNA分子を構築する巨大な酵素、RNAPです。RNAPを止めることは、このサイクルを中断させる確実な方法であり、いくつかの抗菌薬や抗ウイルス薬はこのようにして作用します。
しかし1990年代になっても、細菌が使用するRNAPの内部構造は謎に包まれていました。構造生物学者たちが「ブロブ学」と呼んでいたぼやけた画像しか得られなかったのです。薬剤耐性の増大に直面し、新たな抗生物質の標的を見つけるためには、その内部構造を明らかにする必要がありました。
1999年、ロックフェラー大学のジャック・フィッシュマン教授であり、分子生物物理学研究室を率いるセス・ダースト博士（Seth Darst, PhD）は、細菌のRNAP構造の初の高解像度画像を取得しました。その後、結核治療の主要成分であるリファンピシンの作用機序を解明。COVID-19パンデミック時には、SARS-CoV-2の複製システムの原子レベルの解像度での構造を明らかにし、抗ウイルス薬レムデシビルの作用機序を説明する重要な証拠を提供しました。現在彼は、100ミリ秒という超短時間で反応を凍結させる次世代の時間分解クライオ電子顕微鏡の開発に取り組んでいます。
スティーブ・L・ボニージャ博士（Steve L. Bonilla, PhD）
RNA分子はよく波線で描かれますが、実際にはスイスアーミーナイフのように機能します。つまり、複雑な構造と、必要な時にのみ展開される隠された特徴を持つ多目的ツールなのです。これらのポリマーは、タンパク質と同様に動的に変化する3D構造に折りたたまれ、その形が化学反応の触媒や遺伝子発現の調節といった多様な機能を決定します。
「RNAは遺伝子発現のほぼすべての側面に関与しているため、病気のあらゆる側面にも関与しています」と、RNA構造生物学・生物物理学研究室を率いる構造生物学者のスティーブ・ボニージャ博士（Steve Bonilla, PhD）は言います。「もし特定のRNAの3D構造に結合し、その形や機能を変化させる小分子や薬を設計できれば、それは治療標的となり得ます。」
彼の研究室では、デング、ジカ、ウエストナイルといったRNAウイルスのゲノムにコードされた3D構造が、宿主細胞の生化学的機構を認識し、乗っ取る際にどのような役割を果たすかを研究しています。ボニージャ博士は、単粒子クライオ電子顕微鏡を用いてウイルスのゲノム内の小さなRNAの3D構造の分子的な動きを捉えた最初の研究者の一人であり、ウイルスのライフサイクルを妨害する戦略を考案することを目指しています。
ラミア・ワフバ博士（Lamia Wahba, PhD）
私たちは遺伝情報がDNAにコードされ、子孫に受け継がれることを知っています。しかし、DNAだけではすべてを説明できないことも科学者たちは知っています。非標準的遺伝様式研究室を率いるワフバ博士もその一人です。彼女は、生物学的情報を伝達する代替メカニズムを研究しており、あらゆる種類のRNAがここでも重要な役割を果たしていると考えています。
彼女の初期の研究は、piRNAと呼ばれる小分子非コードRNAに焦点を当てていました。この研究を通じて、彼女は線虫において、特定の遺伝子をサイレンスできる小分子RNAが世代を超えて受け継がれるという、新たな非遺伝的遺伝の様式を発見しました。
このメカニズムは、微生物の薬剤耐性や突然変異による疾患で現れることがあり、その解明はこれらの影響に対抗する方法を見つけるのに役立つ可能性があります。ワフバ博士は、多くの遺伝性疾患の原因が特定されていない「ミッシング・ヘリタビリティ（失われた遺伝率）」の80%に、タンパク質、エピジェネティックなクロマチンマーク、そして何よりもRNAが関与しているのではないかと考えています。彼女の発見は、最も有望な遺伝子編集ツールであるCRISPRの効率を向上させる可能性も秘めています。
