NIHの研究チームが、稀な免疫疾患を引き起こす遺伝子変異を同定した。この遺伝子変異は血縁でない3家族から見つかり、過度の免疫系障害が特徴的である。症状は免疫不全、自己免疫、炎症性皮膚疾患、および寒冷蕁麻疹が含まれる。本研究は、アメリカ国立アレルギー・感染症研究所(NIAID)アレルギー性疾患研究所、ジョシュア・ミルナー博士および国立ヒトゲノム研究所(NHGRI)所長、ダニエル・カスナー博士によって進められ、2012年１月11日付けのニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン誌に発表された。
発見された突然変異は、免疫細胞の活性化に関与する酵素、ホスホリパーゼCγ2(PLCG2)の遺伝子に起こる。そのため、研究者は疾患状態をPLCG2抗体欠損免疫異常またはPLAIDと呼ぶ。「研究者は稀少疾患の研究をすることで、健康的な免疫システムがどのように機能しているのかを知る手がかりを見つける事ができるのです。さらには、これらの疾患の遺伝的原因を同定することで、これまで原因不明の症状で衰弱して一生を費やしてきた人々のために、より良い管理および治療を提供する可能性が開けます。」と、NIAID所長アンソニー・S・フォウチ博士は語る。
NIHにより行われた本研究は、3家族から遺伝性寒冷蕁麻疹を患う27人を調査の対症にした。このアレルギー性疾患はかゆみや痛みを伴う蕁麻疹および湿疹、そして場合によっては寒さに対する重篤なアレルギー反応を引き起こすことが特徴的である。血液サンプルの分析の結果、患者の多くは自身の細胞や組織に対して抗体（自己抗体）を生成していることが分かった。これにより、自己免疫疾患を発症しやすくなっているのだ。また半数以上は再発性感染症の病歴があることが分かった。
臨床検査の結果、患者の大半は感染と戦う抗体の数が少なく、循環する免疫B細胞の活性度も減少していた。これらは全て免疫不全の症状である。患者が 一般免疫不全を患っている症例も3つあった。
この場合、重度の感染症を予防するため、免疫グロブリンの静脈内注入を頻繁に要する。そして、患者7人は慢性炎症による肉芽様腫瘤、つまり肉芽腫を患っており、これらは指や耳鼻、および皮膚の他部分に形成されていた。「これは、我々がアレルギー症状から遺伝的症候群の研究をすることになった数ある例のうちの一つです。
これらの症状（自己免疫、慢性感染症、そして寒冷蕁麻疹）の関係を理解するため、我々は疾患の原因となる突然変異を同定するだけでなく、アレルギーおよび免疫防御、そして自己免疫寛容の要となるユニークな遺伝的メカニズムを明らかにしたのです。」と、ミルナー博士は説明する。「本研究は、一見難解な医療ミステリーを解くにあたり、臨床医や遺伝学者、そして免疫学者を含む学際的なチームワークの力を示しています。これらの分野で働く我々のチームは、PLAID患者の健康を改善し、また他の疾患における遺伝子の役割を理解する力があります。」と、カスナー博士は語る。
NIAIDの研究チームはカスナー博士の研究所の遺伝子専門家チームと組み、遺伝子解析とDNA配列の研究を行い、PLCG2の突然変異を発見した。この突然変異はPLCG2酵素のシャットダウンを阻止し、酵素を活性させ続けるのである。酵素が常に活性化状態にあるにも関わらず、免疫細胞はそのシグナルを無視し、通常通りに活性化しなかった。
研究チームは一連の実験を行い、PLCG2突然変異がどのようにしてB細胞やヒスタミンおよび他の科学部室が含まれている免疫細胞、マスト細胞 に影響を及ぼすのかを調べた。変異型遺伝子を含む患者のB細胞は通常通り活性化出来ず、そのため抗体を産生できなくなるだけでなく、自己抗体を産生していることにも感づかなくなる。
研究室で開発された変異型遺伝子を含むマスト細胞は、冷涼な気温に曝露されると化学物質を放出し、これは患者が寒冷蕁麻疹を引き起こした説明になるだろう。研究チームによると、調査結果はPLCG2の活動を抑制することがPLAID患者の寒冷蕁麻疹や自己免疫、そして免疫不全の治療方法になることを示しているが、確証にはさらなる研究が必要である。
調査結果はまた、一般免疫不全または肉芽腫性疾患と診断されたことのある人々がPLCG2遺伝子変異を持っている可能性を示唆している。PLAIDを理解し、PLCG2変異がどのようにして他のアレルギーや免疫疾患に寄与しているかを知るためには、さらなる研究が必要である。「今回得た知見は研究者と患者の両方にとって喜ばしいことです。さらに、本研究はゲノム解析法が遺伝性奇病の分子基盤の解明を可能にすることも示しています。」と、NHGRI所長、エリック・グリーン博士は語る。
[BioQuick News: PLCG2 Mutation Causes Rare Immune Disease ">
