遺伝性の疾患を診断するのは、熟練した遺伝学者にとっても労力を要する作業です。AIを活用することで、このプロセスはもっと効率的にできるのでしょうか？
ベイラー医科大学の研究者たちは、この問題に対処するために、AI-MARRVEL（AIM）という機械学習システムを開発しました。このシステムは、遺伝性疾患の原因となる可能性のある遺伝子変異を優先的に選定することを支援します。このオープンアクセス論文は、2024年4月25日にNEJM AIに掲載され、「AI-MARRVEL — A Knowledge-Driven AI System for Diagnosing Mendelian Disorders（AI-MARRVEL — メンデル遺伝病診断のための知識駆動型AIシステム）」というタイトルです。
ベイラー遺伝学臨床診断ラボの研究者たちは、AIMのモジュールが対象遺伝子の臨床知識に依存せずに予測を行うことができると指摘し、新しい疾患メカニズムの発見を進める助けとなることを示しました。共同責任著者であるベイラー医科大学分子・人間遺伝学准教授兼ベイラー遺伝学臨床部門副部長のペンフェイ・リウ博士（Pengfei Liu, PhD）は、「希少な遺伝性疾患の診断率は約30％で、平均して症状が現れてから診断がつくまでに6年かかります。診断の速度と精度を向上させる新しいアプローチが緊急に必要です」と述べています。
AIMは、ベイラーのチームが以前に開発した既知の変異や遺伝子解析の公共データベース「Model organism Aggregated Resources for Rare Variant ExpLoration（MARRVEL）」を用いて訓練されています。MARRVELデータベースには、診断された数千件のケースから350万以上の変異が含まれています。研究者たちは患者のエクソームシーケンスデータと症状をAIMに提供し、AIMは最も可能性の高い原因遺伝子のランキングを返します。
研究者たちは、AIMの結果を最近のベンチマーク論文で使用された他のアルゴリズムと比較しました。ベイラー遺伝学、国立衛生研究所（NIH）資金提供の未診断疾患ネットワーク（UDN）、および発達障害の解明（DDD）プロジェクトからの確立された診断を持つ3つのデータコホートを使用してモデルをテストしました。AIMは、これらの実データセットを使用して、他のすべてのベンチマークメソッドよりも2倍多くのケースで診断された遺伝子を1位にランク付けしました。
共同責任著者であり、ベイラー医科大学小児科・神経学准教授およびテキサス小児病院のジャン・ダン・ダンカン神経研究所（NRI）の研究者であるジャンドン・リウ博士（Zhandong Liu, PhD）は、「AIMは人間の意思決定方法を模倣するように訓練されており、機械はこれをはるかに速く、効率的に、低コストで行うことができます。この方法は、正確な診断の割合を実質的に倍増させました」と述べています。
AIMは、長年解決されていない希少疾病例にも新たな希望を提供します。毎年、何百もの新しい疾患原因変異が報告されていますが、どのケースが再分析に値するかを決定するのは、ケースの量が多いため困難です。研究者たちは、UDNおよびDDDのデータセットを使用してAIMの臨床エクソーム再分析をテストし、診断可能なケースの57％を正しく特定できることがわかりました。
ジャンドン・リウ博士は、「AIMを使用して高信頼性のある解決可能なケースのセットを特定し、これらのケースを手動でレビューすることで、再分析プロセスをはるかに効率的にすることができます。このツールは、以前は診断不可能と考えられていたケースを前例のない数で回復できると期待しています」と述べています。
研究者たちはまた、疾患に関連付けられていない新しい遺伝子候補の発見に対するAIMの可能性をテストしました。AIMは、UDNの2つのケースで新しく報告された2つの疾患遺伝子をトップ候補として正しく予測しました。
ベイラー医科大学分子・人間遺伝学の特別教授およびダンカンNRIの神経遺伝学部門のチェアであるヒューゴ・ベレン博士（Hugo Bellen, PhD）は、「AIMは、希少疾病の診断にAIを活用する上で大きな前進です。遺伝的診断の差異を数遺伝子に絞り込み、未知の疾患の発見を導く可能性があります」と述べています。
ベイラー医科大学分子・人間遺伝学准教授およびベイラー遺伝学の臨床ゲノミクス担当副社長であるファン・シャ博士（Fan Xia, PhD）は、「私たちの認定臨床ラボディレクターの深い専門知識、高度に精選されたデータセット、スケーラブルな自動化技術と組み合わせることで、最も脆弱な患者集団や複雑な病態に対しても包括的な遺伝的洞察を提供する影響が見られます」と述べています。「ベイラー遺伝学のコホートからの実世界のトレーニングデータを適用することで、AIMは優れた精度を示しました。ベイラー遺伝学は次世代の診断インテリジェンスを開発し、これを臨床実践に持ち込むことを目指しています。」
この研究は、AIが希少疾患の診断においてどのように役立つかを示す重要なステップです。AIMは、診断の迅速化と精度向上に寄与し、長年未解決だった症例にも新たな希望をもたらしています。研究者たちは、この技術が臨床現場で広く活用されることを期待しています。
この研究の他の著者には、ドンシュエ・マオ（Dongxue Mao）、チャオジョン・リウ（Chaozhong Liu）、リンフア・ワン（Linhua Wang）、ラミ・アル＝ウラン（Rami AI-Ouran）、コール・デイサロス（Cole Deisseroth）、サシダール・パスプレティ（Sasidhar Pasupuleti）、ソン・ヤング・キム（Seon Young Kim）、ルシアン・リ（Lucian Li）、ジル・A. ローゼンフェルド（Jill A. Rosenfeld）、リニャン・メン（Linyan Meng）、リンゼイ・C. バレージ（Lindsay C. Burrage）、マイケル・ワングラー（Michael Wangler）、シンヤ・ヤマモト（Shinya Yamamoto）、マイケル・サンタナ（Michael Santana）、ビクター・ペレス（Victor Perez）、プリヤンク・シュクラ（Priyank Shukla）、クリスティーン・エング（Christine Eng）、ブレンダン・リー（Brendan Lee）、およびボー・ユアン（Bo Yuan）が含まれます。彼らは、ベイラー医科大学、テキサス小児病院のJan and Dan Duncan Neurological Research Institute、アル・フセイン工科大学、ベイラー遺伝学、およびベイラーのヒトゲノムシーケンシングセンターのいずれかに所属しています。
