ハンチントン病の致命的タンパク質蓄積を減少させるターゲット候補が明らかに

2014
8月 13
(水)
19:40
臨床医学のバイオニュース

ハンチントン病の致命的タンパク質蓄積を減少させるターゲット候補が明らかに

アルツハイマー、ハンチントン、パーキンソン、この3人の人名は、いずれも脳のニューロンを損壊させ、その部位全体を萎縮させた上に死に至らしめる病気の名前として永久に記憶されることになる。この3つの病気だけでなく、神経変性疾患と呼ばれる病気のほとんどが、有毒タンパク質の蓄積で最終的にニューロンが死滅すると関連して捉えられている。しかし、Gladstone Institutesの研究者チームが、この種の病気の進行は有毒物質の蓄積が原因なのではなく、個々のニューロンが毒素を排出できなくなるところに原因があることを突き止めた。さらに、同チームは、ニューロンの毒素を排出する能力を増強し、それによって、疾患の致命的な影響から脳を守る治療ターゲットを突き止めている。
2013年7月21日付オンライン版「Nature Chemical Biology」に掲載された記事で、Gladstone研究室の同研究チームの一人で研究員のSteve Finkbeiner, M.D., Ph.D.は、新しく開発された技術で初めて、個々のニューロンが有毒なタンパク質の蓄積に対処する様子を見ることができたと述べている。グループは研究対象をハンチントン病のモデルに絞り、脳内の異なるタイプのニューロンがそれぞれ毒素の蓄積に異なる反応を示し、うまく対応できるニューロンもあればできないニューロンもあることを観察した。
その成果は、ハンチントン病によってある部位のニューロンは死滅し、他の部位のニューロンは生き延びるということが起きるのはなぜかという問題にヒントを与えてくれている。

GladstoneのTaube-Koret Center for Neurodegenerative Disease Researchの長を務めるDr. Finkbeinerは、「ハンチントン病は、遺伝性の致命的な疾患で、筋肉協調、認識力、人格などを衰えさせるが、脳内に毒性を有する突然変異型ハンチンチン・タンパク質が蓄積することを特徴としている」と述べている。Dr. Finkbeinerは、Gladstone Instituteと提携関係にあるUniversity of California, San Franciscoの神経学と生理学の教授も務めており、「長年、研究者にとって謎だったのは、突然変異ハンチンチン・タンパク質の蓄積が細胞の変性や死滅を引き起こす仕組みだが、昔の技術では、この過程を細胞レベルで見ることも、まして観察することも現実に不可能だった。
私たちの研究では光学パルス・ラベリング、OPLという手法を用いた。この手法により、突然変異したハンチンチンが時間をかけてニューロンからニューロンへと少しずつ脳を損壊させていく様子を観察することができた」と語っている。

研究チームは、マウスのハンチントン病モデルから抽出したニューロンを対象に、OPL法を用い、異なるタイプのニューロンがそれぞれ突然変異型ハンチンチンを排出する速さと効率を観察した。その結果、早く毒素を排出できるニューロン細胞ほど長生きし、逆に長生きするニューロン細胞ほど毒素の排出も速いことが観察された。

しかし、研究チームにとって驚異だったのは、ニューロンのタイプによって、突然変異型ハンチンチンを排出する能力にはっきりとした違いがあるということだった。筋肉運動に障害を引き起こすハンチントン病は主として脳の線条体と呼ばれる部分を冒すが、この部分のニューロンが特にハンチンチンに対して弱かった。一方、皮質や小脳など他の部分のニューロンはそれほど弱くなかった。
さらに突然変異型ハンチンチンを含んだ線条体ニューロンの追跡調査を行ったところ、脳の他の部分のニューロンよりも死滅しやすいことが突き止められた。

細胞はいずれも過剰なタンパク質を排出するため、主に2つのプロセスを行っている。一つはユビキチン・プロテアソーム系 (UPS)、もう一つは自食作用である。この2つのプロセスはまったく異なるメカニズムだが、その目的は同じで、いずれも過剰なタンパク質を食べて分解し、効果的に排出し、正常な細胞活動に干渉させないようにしている。
研究チームは、特に線条体のニューロンが自食作用の崩壊に弱いということも発見したが、その問題を避ける方法も見つけた。研究チームは、ニューロン中のNrf2と呼ばれるタンパク質の活動を促進することで自食作用を人工的に加速させたのである。

 

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