効くはずの薬が効かない―。薬剤耐性菌の脅威は、静かに、しかし確実に私たちの未来を蝕んでいます。毎年500万人が命を落とすこの戦いで、人類は後手に回りがちでした。しかし、もし未来に出現する「敵」を先読みし、それを無力化する武器をあらかじめ開発できるとしたら？最新の研究が、土の中に眠る膨大な遺伝子情報から未来の脅威を予測し、より長く効き続ける抗生物質を設計する画期的な方法を提案しています。
多剤耐性菌により、毎年500万人が死亡しており、科学者が治療法を開発するよりも速いペースで新たな耐性菌が出現しています。今回、研究者たちは、臨床現場で出現する前に環境中にすでに存在する薬剤耐性遺伝子を特定し、その情報を耐性を回避する抗生物質の設計に直接結びつけるプラットフォームを開発しました。2025年5月19日に米国科学アカデミー紀要（PNAS）に掲載されたこの発見は、いわゆる「レジストーム（薬剤耐性遺伝子の総体）」のメタゲノム調査を早期警戒システムとして利用し、将来問題となる可能性のある耐性について科学者に警告するものです。この情報をもとに、開発中の抗生物質を積極的に最適化し、微生物という敵に対してより強靭なものにすることができます。このPNAS論文のタイトルは「Environmental Resistome–Guided Development of Resistance-Tolerant Antibiotics（環境レジストームに導かれた耐性克服型抗生物質の開発）」です。
「私たちは、将来問題となりそうな耐性の種類を予測しているのです」と、ロックフェラー大学のショーン・F・ブレイディ氏（Sean F. Brady）の研究室に所属する筆頭著者のジェームズ・ピーク氏（James Peek）は言います。「私たちのプラットフォームが、抗生物質の臨床的寿命を延ばす一助となることを願っています。」
未開拓の可能性
抗生物質の開発は、しばしば効果がなくなった薬に代わる新しい化合物を見つけるという、終わりのないサイクルの繰り返しです。科学者たちは、実験室で予測される耐性や臨床現場で出現する耐性株に対して薬剤を最適化しようと試みていますが、現在のシステムでは新たな脅威を正確に予測するには不十分であることが証明されています。
ブレイディ氏が主宰するロックフェラー大学の遺伝子コード化低分子化合物研究室は、より良い前進の方法があるのではないかと考えていました。彼らは、自然界の細菌が何千年もの間、抗生物質と耐性遺伝子で互いに戦い、環境中に広大な耐性メカニズムの貯蔵庫を形成していることを知っていました。そして現在、その貯蔵庫には、臨床現場で出現したものと同じメカニズムが多く含まれていることがわかっています。例えば、β-ラクタム系などの抗生物質クラスに大きな打撃を与えたのと全く同じ種類の耐性遺伝子は、これらの薬剤が臨床使用されるずっと以前から、土壌細菌の集団内に存在していたのです。
「現在では、臨床での耐性が環境中の細菌間の闘いから生じうるという強力な証拠があります」とピーク氏は言います。明日の耐性メカニズムは、今日の土壌サンプルの中にすでに存在するかもしれません。課題は、その情報にアクセスし、人々の健康を改善するために利用する方法を見つけることでした。
データの採掘
この研究で、チームは有望な抗生物質候補であるアルビシジンに焦点を当てました。土壌から抽出した3.5テラベースペアの微生物DNA（約70万個の細菌ゲノムに相当）を用いてメタゲノムライブラリーを構築し、それをモデル細菌宿主である大腸菌に導入しました。これにより、アルビシジン耐性遺伝子を容易にスクリーニングすることが可能になりました。アルビシジンに暴露されても生き残った細菌を分離し、その耐性遺伝子をシークエンシングした結果、8つのクラスの耐性遺伝子が明らかになり、それぞれがどのように薬剤を無効化するかを特定するためにさらに分析されました。「私たちは多くの興味深く、珍しいメカニズムを発見しました」とピーク氏は語ります。「このモデルが未知の耐性を見つけるのに、これほどうまく機能したことに驚きました。」
これらの耐性メカニズムを回避する方法を見つけるため、研究者たちはアルビシジンの天然の構造類縁体に着目しました。これらの類縁体は、土壌微生物間の戦いの中で耐性を回避するために進化した可能性があるという考えに基づいています。テストされた各類縁体は、異なる種類の耐性に対して独自の脆弱性プロファイルを示し、一部の類縁体が効果を維持するのに役立つ化学的特徴が明らかになりました。この情報をもとに、彼らは有望な薬剤候補の優先順位付けを開始しました。アルビシジンと比較していくつかの構造的差異を持つある類縁体（コンジェナー10）は、最も一般的な耐性タイプに直面しても機能し続けたため、特に有望でした。
最終的に、チームは彼らの手法が、最も防御的な特徴を組み合わせて、最も手ごわい耐性タンパク質に直面しても強力な効果を維持する化合物を設計することにより、創薬設計を導くことができることを実証しました。
ブレイディ氏、ピーク氏、そして同僚たちは、製薬企業が開発を進めるかどうかを決定する際に、候補薬剤が環境中に既存の耐性形態に対して感受性があるかどうかをテストするために、彼らの技術を採用することを期待しています。「これは迅速かつ効率的です」とピーク氏は言います。「製薬企業がこの手法を標準的な医薬品開発パイプラインに統合するのは容易だと考えています。」
短期的には、チームはブレイディ研究室で開発された他の抗生物質にもこのスクリーニングプラットフォームを適用する計画です。環境中の脆弱性を早期に特定し対処することで、より長い臨床的寿命を持ち、耐性によって効果が損なわれる可能性の少ない候補薬を生み出すことを目指しています。
「ジェームズは、抗生物質発見のパイプラインに容易に統合できる、非常にシンプルで広範に適用可能なアプローチを開発しました」とブレイディ氏は言います。「新しい抗生物質が臨床現場に入った際に、急速な耐性を回避する可能性を高めるという点で、本当に有望です。他の人々がその価値を認識し、抗生物質開発における標準的な要素として統合してくれることを心から願っています。」
写真：ショーン・F・ブレイディ氏（Sean F. Brady）
