心臓発作後の「治らない」を変えるか？ENPP1阻害薬が組織再生を促進

重要なポイント

心臓発作後の心臓のように、内臓組織は病気や怪我の後に治癒せず、機能の一部を失うことがよくあります。UCLAの心臓専門医は、治癒を妨げるタンパク質を特定しました。

研究者らは、連邦政府および州の助成金のみを資金源として、このタンパク質をブロックし、組織の再生を促進する薬剤を開発しました。

FDAは現在、AD-NP1と呼ばれる組織修復のためのこのクラス初の薬剤について、ヒトでの第I相臨床試験を開始することを承認しました。

体の組織は様々な方法で損傷を受けますが、完全に治る怪我もあれば、全く治らないものもあります。例えば、皮膚の切り傷は通常、自然に治癒します。しかし、心臓発作後の心臓や急性損傷後の腎臓のような内部臓器は損傷が残り、機能低下につながります。体のほとんどの組織は同じプロセスを使って自己修復しますが、これまでは、治癒の遅い臓器の組織修復を促進するためにこれらの経路を標的とする薬は特定されていませんでした。しかし、その状況が変わろうとしています。

UCLAの心臓血管科学者であるアルジュン・デブ博士（Arjun Deb,  MD PhD）は、心臓発作後のマウスおよびヒトの心臓組織サンプルにおいて、ENPP1と呼ばれるタンパク質のレベルが増加していることを発見しました。デブ博士と彼の科学チームは、ENPP1レベルの増加が代謝の連鎖反応を引き起こし、臓器の損傷領域にある複数の細胞のエネルギー生成と機能を妨げ、組織修復を阻害することを観察しました。研究者らは、ENPP1の産生を阻害することで心臓の修復が促進され、瘢痕組織の形成が減少し、それによって心機能が改善されることを見出しました。

米国国立衛生研究所（NIH: National Institutes of Health）、国防総省、およびカリフォルニア再生医療研究所（CIRM: California Institute for Regenerative Medicine）からの資金提供のみに支えられ、デブ博士のグループはENPP1の機能を停止させ、心臓や他の臓器の組織修復を促進するAD-NP1と呼ばれるモノクローナル抗体を開発しました。マウスとサルでの有効性および安全性が示された実験を経て、米国食品医薬品局（FDA: Food and Drug Administration）は現在、AD-NP1治験新薬のヒトでの臨床試験使用を承認しました。

この成果は、外部の企業や投資家が一切関与せず、単一の大学の研究室で薬物開発が「基礎研究（ベンチ）から臨床（ベッドサイド）へ」と移行した稀な事例となります。多くの場合、学術研究者が特定または設計した薬剤は、将来の開発のために民間のバイオテクノロジー企業にライセンス供与されるか、科学者が自身のスタートアップを立ち上げることがあります。

しかし、UCLAの医学、分子・細胞・発生生物学の教授であり、イーライ＆エディス・ブロード再生医療・幹細胞研究センター（Eli and Edythe Broad Center of Regenerative Medicine and Stem Cell Research）のメンバーでもあるデブ博士は、このルートを取ることを拒否し、病気や怪我によって損傷した心臓や他の臓器の機能を完全に回復させる可能性のある薬剤を開発するため、7年間にわたる研究助成金を粘り強く獲得し続けました。

「この研究は完全に税金によって賄われており、すべてカリフォルニア大学の研究エコシステム内で行われました」とデブ博士は述べます。「私はこの薬を開発するために、いかなる民間の寄付者や企業からも一銭も受け取っていません。これがUCLAにおける将来の創薬モデルになることを願っています。このプロセスには、コストの低減、開発期間の短縮の可能性、そして最も重要なこととして、主任研究者が科学を管理し、分子の開発において知的な自由を持つという利点があります。」

モノクローナル抗体は、研究室で設計され、私たちの免疫システムによって作られる天然の抗体の機能を模倣する薬剤のクラスです。私たちの免疫システムが特定の病原体に結合して不活性化する特異的な抗体を産生できるように、モノクローナル抗体であるAD-NP1は、ヒトENPP1のみを標的とし、他のどのヒトタンパク質も標的としないように特別に設計されています。

「人々がエネルギーを得るために食物を食べるのと全く同じように、細胞も増殖し、成長し、機能するためにエネルギーを必要とします。そしてこれは、組織が損傷した時により重要になります」とデブ博士は言います。

細胞内でエネルギーを生成する生化学的経路が悪影響を受けると、細胞機能は低下します。

「それが私たちの観察したことです。ENPP1の発現増加が、細胞がエネルギーを得るために必要な重要な経路を妨害していました」とデブ博士は述べ、AD-NP1が動物に使用された際、心筋はより多くのエネルギーを持ち、はるかに強力に収縮し、心不全の発症を防いだと付け加えました。

エネルギー生成経路は細胞タイプ間で共通であるため、デブ博士と彼のチームは、AD-NP1が急性損傷後の心臓に加えて、他の多くの臓器にも利益をもたらす可能性があると信じています。

デブ博士の組織再生へのアプローチは、代謝経路を調節して組織修復を促進するものであり、ユニークかつ、幹細胞の使用を伴いません。「むしろ、体自身の修復システムの力を利用し、それを最適化して、より良いものにするのです」とデブ博士は言います。

もし臨床試験で、この薬が動物で示されたのと同様にヒトでも機能することが示されれば、AD-NP1は臓器機能の低下を防ぐ、全く新しいクラスの組織修復増強薬の第一号となる可能性があります。デブ博士は、彼らのグループが間もなくヒトでの試験を開始できることを望んでいます。

「心血管疾患は、米国および世界中で依然として主要な死因です」とデブ博士は述べます。「すべてのアメリカ人は、より健康で、病気のない長い人生を送りたいと願っています。大学の学術研究室で、6、7年のうちに、心臓病や他の形態の臓器損傷を持つ多くの人々にとって助けとなる可能性のある新しい薬を設計できたことは、この国にある資金提供システムの証です。

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