ウィスコンシン大学及びコロンビア大学の研究者らにより、ヒトパラインフルエンザウイルス（HPIV）の細胞への付着を防ぐことができるペプチドが工学的に開発され、げっ歯類モデルで手法の改良が行われた。HPIVは、小児呼吸器感染症の主な原因であり、クループや肺炎などの病気の30～40％を占めている。また、HPIVは、高齢者や免疫力の低下した人にも感染する。HPIVが人に感染するためには、細胞に取り付いて遺伝子を注入し、新しいウイルスを作り始めなければならない。
HPIV3は、これらのウイルスの中で最も流行している。現在、HPIV3に感染した人に対するワクチンや抗ウイルス剤は承認されていない。ウィスコンシン大学マディソン校化学部のSam Gellman博士（写真）の研究室と、コロンビア大学のAnne Moscona博士とMatteo Porotto博士の研究室が中心となって行った研究では、長年にわたるペプチド治療の研究を基に、HPIV3の付着プロセスを阻害することができるペプチドを生成した。この研究成果は、2021年4月7日、米国化学会誌Journal of the American Chemical Societyのオンライン版に掲載された。
この論文は「プロテアーゼ抵抗性ペプチドを用いたヒトパラインフルエンザウイルス呼吸器感染症の抑制効果（ Engineering Protease-Resistant Peptides to Inhibit Human Parainfluenza Viral Respiratory Infection )」と題されている。
HPIVは、宿主細胞に侵入するために、3つのコークスクリューを横に並べたような特殊な融合タンパク質を使用する。Moscona-Porotto研究室が以前に行った研究では、HPIV3からこのコークスクリュータンパク質の一部を取り出し、このペプチドをウイルスに導入することで、コークスクリューが感染プロセスを促進するのを防ぐことができた。このペプチドは、それ自体がコークスクリューであり、ウイルスのコークスクリューと一緒にジッパーを閉めて、6つのコークスクリューの形をした緊密な束を作ることができる。新たに改良されたペプチドは体内に長く留まり、げっ歯類の疾患モデルでは、原型のペプチドに比べて約3倍の感染阻止効果があるという。
研究チームはまず、元のペプチドを、体内のタンパク質消化酵素（タンパク質を簡単に切り刻んで使い物にならなくする酵素）に対する耐性を高めるように設計することから始めた。そこでGellman研究室は、より丈夫なペプチドを作るために、珍しい構成要素に注目した。
細胞は、αアミノ酸からタンパク質を作がる。しかし、化学者は、類似しているが炭素原子が1つ余分にあるβアミノ酸を作ることができる。このβアミノ酸を使ってペプチドを作ると、余分な原子のために、しばしば異なる形をしている。これにより、ペプチドはタンパク質を分解する酵素から身を隠すことができ、より長く生き残ることができる。
しかし、研究者らは、これらの特殊な構成要素によってペプチドの形が変わりすぎると、HPIVのコークスクリュー融合タンパク質とロックしなくなる可能性があることも知っていた。
そこで重要になってくるのが、Gellman研究室が何十年にもわたって蓄積してきた、βアミノ酸を含むペプチドの試験と改良の経験である。
我々は、ペプチドのどちら側がターゲットとなるタンパク質に結合しているかを知っている。だから、ウイルスタンパク質との結合に直接関与していない残基だけを修飾すればよいことがわかっていた。」と、Gellman研究室のポスドク研究員で、今回の報告書の共同筆頭著者の1人であるビクター・アウトロー博士は語る。実験室でのテストでは、慎重に修正されたペプチドがウイルスのタンパク質と強く結合することが確認された。
モスコナ-ポロット研究室が先駆的に行った別の改良では、ペプチドにコレステロール分子を結合させた。この脂肪分を加えることで、ペプチドが脂質の多い細胞膜に滑り込み、ウイルスを最もよくブロックすることができるのである。
コレステロールはペプチドを必要な場所に運ぶのに役立ち、βアミノ酸による形状変化はペプチドを体内でより長く持続させることができると説明している。
研究チームが期待したとおり、新しいペプチドをラットの鼻に投与したところ、酵素に分解されにくいため、従来のペプチドよりもはるかに長く肺の中に留まっていた。
このペプチドの感染予防効果を検証するため、ラットに新しいペプチドを投与してからHPIV3に感染させた。抗ウイルスペプチドを投与していない動物と比較して、改良されたペプチドを投与された動物は、肺の中のウイルスが10倍少なくなった。
また、酵素の影響を受けやすいペプチドと比較して、丈夫なペプチドはウイルス量を約3倍減少させた。このことから、新しいペプチドは体内での消化を避けることができるため、感染をより効果的に防ぐことができると考えられる。
この方法はまだヒトでの実験は行われておらず、研究者らはこのシステムをさらに改良してテストしなければならないが、この方法は、これらの一般的な感染症を予防または治療する可能性のある新しい戦略を提供するものである。
研究チームは現在、体内でより長く機能する第2世代のペプチドを作ることを目指している。また、この改良ペプチドが、関連するウイルスの感染をどの程度ブロックできるかを検証したいと考えている。このような研究が進めば、ペプチドを用いた治療法が臨床試験に近づく可能性がある。Gellman博士は、「これは、ニーズと能力を補完し合うグループが集まった、非常に幸運な出来事だった。本当に素晴らしい共同作業だった。」と語った。
