アミロイド斑は、アルツハイマー病の病理学的特徴であり、誤って折りたたまれたタンパク質の塊が脳に蓄積し、ニューロンを破壊して殺し、広範な神経障害の特徴である進行性の認知障害を引き起こす。2021年3月2日にJournal of Experimental Medicine（JEM）にオンラインで公開された新研究は、 カリフォルニア大学サンディエゴ校医学部、マサチューセッツ総合病院などの研究者によって、老人斑の形成に関与する重要な酵素を阻害するのではなく、調節することによってアルツハイマー病を予防できる新薬を特定したというものだ。このオープンアクセスの論文は、「アルツハイマー病予防のための強力なγ-セクレターゼモジュレーターの前臨床検証（Preclinical Validation of a Potent γ-Secretase Modulator for Alzheimer’s Disease Prevention.）」と題されている。
げっ歯類とサルを使用した研究で、研究者らは、この薬が安全で効果的であることがわかったと報告し、ヒトでの可能な臨床試験への道を開いた。
「アルツハイマー病は非常に複雑で多面的な状態であり、これまでのところ、予防はもちろんのこと、効果的な治療に挑戦してきた」と、カリフォルニア大学サンディエゴ校医学部神経科学科教授のSteven L. Wagner博士は述べている 。「我々の調査結果は、アルツハイマー病の重要な要素の1つを防ぐ可能性のある潜在的な治療法を示唆している。」
アミロイド斑は、アミロイドベータ（Aβ）ペプチドと呼ばれる小さなタンパク質断片で構成されている。 これらのペプチドは、β-セクレターゼおよびγ-セクレターゼと呼ばれる酵素によって生成される。これらの酵素は、ニューロンの表面でアミロイド前駆体タンパク質と呼ばれるタンパク質を順次切断して、さまざまな長さのAβフラグメントを放出する。 Aβ42などのこれらのフラグメントのいくつかは、特にプラークを形成する傾向があり、それらの産生は、早期発症型アルツハイマー病の素因となる突然変異を有する患者で亢進する。
β-セクレターゼまたはγ-セクレターゼのいずれかを阻害する薬剤を使用してアルツハイマー病を治療または予防するためのいくつかの試みがなされてきたが、これらの薬剤の多くは、おそらくβ-セクレターゼとγ-セクレターゼが必要であるため、ヒトにとって脳や他の臓器の追加のタンパク質を切断する非常に毒性が高いか安全ではないことが証明されている。
その代わりに、Wagner 博士らは、γ-セクレターゼ酵素を阻害する代わりに、他のタンパク質標的を切断する責任を継続しながら、その活性をわずかに変化させてプラークを形成しやすいAβペプチドを少なくするγ-セクレターゼモジュレーター（GSM）として知られる薬剤の治療可能性を調査した。
「GSMは、γ-セクレターゼ阻害剤に関連するメカニズムに基づく毒性を軽減する能力を提供する」とWagner 博士は述べている。
新しい研究では、研究者は新しいGSMを作成し、それをマウス、ラット、マカクでテストした。 彼らは、GSMの繰り返しの低用量が、毒性の副作用を引き起こすことなく、マウスとラットのAβ42産生を排除することを発見した。 この薬はマカクでも安全で効果的であり、Aβ42レベルを最大70％低下させた。
次に、新規GSMを早期発症型アルツハイマー病のマウスモデルでテストし、アミロイド斑を形成し始める前または直後に動物を治療した。 どちらの場合も、新規GSMはプラーク形成を減少させ、プラーク関連炎症を減少させた。これは、疾患の発症に寄与すると考えられている。
調査結果は、アルツハイマー病に対する感受性を高める遺伝子変異を有する患者またはアミロイド斑が脳スキャンによって検出された場合のいずれかで、アルツハイマー病を予防するために新規GSMを予防的に使用できることを示唆している。
「この研究では、前臨床属性に基づいて、以前にテストされたGSMの効力と同等またはそれを超えるように見える強力なGSMを薬理学的に特徴づけた。」と、ハーバード大学医学部神経学教授およびマサチューセッツ総合病院の遺伝学および老化研究ユニットのディレクターのRudolph Tanzi博士は述べている。 「将来の臨床試験は、この有望なGSMが人間にとって安全であり、アルツハイマー病を効果的に治療または予防するために使用できるかどうかを決定するだろう。」
米国では推定500万人がアルツハイマー病と共に生きている。 米国疾病対策センターによると、アルツハイマー病患者の数は65歳を超えると5年ごとに2倍になり、2060年までに米国人の総数は約3倍の1400万人になると予測されている。現在、既知の治療法はなく、 対症療法のみだ。
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このグラフィクスは、アミロイド斑がニューロンの間に散在しているイメージを表している。 誤って折りたたまれたタンパク質のこれらの凝集体は、脳細胞を破壊して殺し、それはアルツハイマー病の特徴である。(Credit: National Institute of Aging)
BioQuick News:Novel Drug May Prevent Alzheimer’s Disease by Modulating, Rather Than Inhibiting, Key Enzyme (γ-Secretase) Involved in Amyloid Plaque Formation; Drug Proves Successful and Safe in Animal Models
