マウスモデルにおけるALSニューロン損傷が新化合物で逆転

ノースウェスタン大学の研究者は、ALS（筋萎縮性側索硬化症・ルーゲーリック病としても知られる）の主要な原因である上位運動ニューロンの進行中の変性を排除する最初の化合物を特定した。これは、その犠牲者に麻痺を引き起こす迅速で致命的な神経変性疾患だ。ALSに加えて、上位運動ニューロン変性は、遺伝性痙性対麻痺（HSP）や原発性側索硬化症（PLS）などの他の運動ニューロン疾患も引き起こす。ALSでは、脳の運動開始神経細胞（上位運動ニューロン）と脊髄の筋肉制御神経細胞（下位運動ニューロン）が死ぬ。 この病気は急速に進行して麻痺と死をもたらす。 これまでのところ、ALSの脳成分に対する薬や治療法はなく、HSPまたはPLS患者に対する薬もない。
「上位運動ニューロンは運動の開始と調節に関与し、それらの変性はALSの初期のイベントだが、これまでのところ、健康を改善するための治療オプションはなかった」とノースウエスタン大学ファインバーグ医学部の神経学准教授であるHande Ozdinler 博士は述べている。「我々は、病気になった上位運動ニューロンの健康を改善する最初の化合物を特定した。」

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この研究は、2021年2月23日にClinical and Translational Medicineのオンラインで公開された。 このオープンアクセスの論文は「ミトコンドリアとERの安定性の改善が、mSOD1の毒性とTDP-43の病理によって発生する上位運動ニューロンの変性を排除するのに役立つ（Improving Mitochondria and ER Stability Helps Eliminate Upper Motor Neuron Degeneration That Occurs Due to mSOD1 toxicity and TDP‐43 Pathology）」と題されている 。 ノースウェスタン大学化学のOzdinler 博士は、この研究の著者のRichard B. Silverman 博士、Patrick G. Ryan/Aon 教授と共同で研究を行った。

この研究は、Silverman 博士が、重要な細胞株でのタンパク質のミスフォールディング（誤った折り畳み）を減らす能力を有する、彼の研究室で開発された化合物NU-9を特定した後に開始された。 この化合物は毒性がなく、血液脳関門を通過する。
NU-9化合物は、ALSで上位運動ニューロンが病気になる原因となる2つの重要な要因、つまりタンパク質のミスフォールディングと細胞内でのタンパク質の凝集に対処する。
タンパク質は独自の方法で折りたたまれて機能する。 それらが誤って折りたたまれるとき、それらはニューロンに対して有毒になる。 TDP-43タンパク質病理 のように、タンパク質が細胞内で凝集して病理を引き起こすことがある。 これは、すべてのALS患者の脳の約90％で発生し、神経変性の最も一般的な問題の1つだ。
研究チームは、NU-9がALSのタンパク質のミスフォールディングの増加により病気になった上位運動ニューロンの修復を助けることができるかどうかを調査し始めた。 マウスでの結果は陽性だった。 研究者らは次に、病気の上位運動ニューロンがどのように、そしてなぜ健康を取り戻したかを明らかにするために実験を行った。

新しい化合物がニューロンを回復させて健康を強化
NU-9を投与した後、ミトコンドリア（細胞のエネルギー生産者）と小胞体（細胞のタンパク質生産者）の両方が健全性と完全性を取り戻し始め、ニューロンの健全性が改善された。 上位運動ニューロンはより無傷であり、それらの細胞体はより大きく、樹状突起は穴だらけではなかった。 それらは、NU-9治療の60日後に罹患したニューロンが健全なコントロールニューロンと同等になるほど変性が停止した。
「脳ニューロンの健全性を改善することは、ALSや他の運動ニューロン疾患にとって重要だ」とOzdinler 博士は述べた。

最高司令官
上位運動ニューロンは、脳の最高司令官だ。 それらは、自発的な動きを開始するために脊髄標的への脳の入力を運ぶ。 これらのニューロンの変性は、脳から脊髄への接続を損ない、患者の麻痺を引き起こす。下位運動ニューロンは筋肉と直接接続しており、筋肉を収縮させて運動を実行する。 したがって、下位運動ニューロンの活動は、上位運動ニューロンによって部分的に制御される。

将来の計画
Ozdinler博士らは、第1相臨床試験を開始する前に、NU-9のより詳細な毒物学および薬物動態研究を完了する予定だ。
Ozdinler 博士とSilverman 博士は、ノースウェスタン大学のライフプロセス化学研究所のメンバーだ。

BioQuick News:Lou Gehrig’s Disease (ALS) Neuron Damage Reversed with New Compound In Mouse Model

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