ピペルロングミンは、ヒハツ（インドナガコショウ・Piper longum）に含まれる化学物質（写真）で、脳腫瘍を含む多くの種類の癌細胞を死滅させることが知られている。このたび、ペンシルバニア大学ペレルマン医科大学の研究者を含む国際チームは、動物モデルを用いて、ピペルロングミンの作用の一端を明らかにし、脳腫瘍の中でも最も治療が困難なタイプの一つである膠芽腫に対する強い活性を確認した。この研究成果は2021年4月14日にACS Central Scienceのオンライン版で発表されたが、ピペルロングミンがどのようにしてTRPV2というタンパク質に結合し、その活性を妨げるのかが詳細に示された。TRPV2は膠芽腫で過剰に発現しており、癌の進行を促進すると考えられている。
研究者らは、神経膠芽腫の2つのマウスモデルにおいて、ピペルロングミンを投与すると神経膠芽腫の腫瘍が激減し、寿命が延びること、また、ヒトの患者から採取した神経膠芽腫細胞を選択的に破壊することを発見した。
オープンアクセス論文は「ピペルロングミンによるTRPV2のアロステリック・アンタゴニスト・モジュレーションは神経膠芽腫の進行を阻害する（Allosteric Antagonist Modulation of TRPV2 by Piperlongumine Impairs Glioblastoma Progression）」と題されている。
ペンシルバニア大学医学部の薬理学准教授である、共同研究者のVera Moiseenkova-Bell博士は、「今回の研究により、ピペルロングミンが膠芽腫に対してどのように作用するかがより明確になり、原理的にはさらに強力な治療法を開発することが可能になった」と述べている。本研究は、リスボン大学分子医学研究所およびケンブリッジ大学の共同研究者であるGonçalo J. L. Bernardes 博士の研究室が中心となって行われた。Bernardes博士は、「我々の研究成果をベンチからベッドサイドに移し、この恐ろしい病気に苦しむ人々の健康に実際に影響を与えることができるという期待に胸を膨らませている」と述べている。
このプロジェクトは、ピペルロングミンがどのようにして抗癌作用を発揮するのかを幅広く調査することから始まった。Bernardes博士らは、高度な機械学習戦略を用いて、この化合物がtranscient receptor potential（TRP）イオンチャネルと呼ばれるタンパク質群と相互作用する可能性が高いことを突き止めた。
イオンチャネルは、細胞膜に存在する小さな分子チューブで、カルシウム、カリウム、ナトリウムなどの電荷を帯びた分子（「イオン」）の流入・流出を可能にする。イオンチャネルは通常、ある種の化学物質、機械的な力、温度などの刺激に感応してチャネルを開閉し、イオンの流れを効果的に制御することができる。Bernardes博士らの初期の実験では、ピペルロングミンがTRPV2と呼ばれるTRPイオンチャネルの一種の阻害剤（チャネルを閉じる作用）として働くことが明らかになった。
研究チームは次に、Moiseenkova-Bell博士に注目した。博士の研究室は低温電子顕微鏡（クライオEM）を専門としており、この技術を使ってTRPイオンチャネルの高解像度構造の詳細を明らかにした経験がある。彼女とそのチームは、ピペルロングミンがTRPV2に結合してその活性を阻害する場所を正確に示すことができた。
Bernardes 博士らは、別の実験で幅広い種類の癌を調べ、脳腫瘍の中でも最も多く、治療が難しいとされる多形性膠芽腫では、TRPV2が過剰に発現しており、TRPV2が失われると非常に敏感に反応することを明らかにした。さらに、TRPV2の発現量が多いほど、腫瘍の侵襲性が高くなり、患者の予後が悪くなることも分かった。
膠芽腫のような脳腫瘍は、通常の薬剤では治療が困難である。その理由の一つは、薬剤の分子が血流から脳へ容易に通過できないためである。そこで研究チームは、ピペルロングミンを充填して移植できるハイドロゲルタイプの足場を考案した。研究チームは、2種類の神経膠芽腫モデルマウスを用いて、このピペルロングミンを充填した足場が、一度に約8日間、腫瘍の領域でピペルロングミンを放出することで、神経膠芽腫をほぼ完全に破壊し、マウスの生存期間を未治療のマウスよりも大幅に延長したことを示した。また、ヒトの患者から採取した膠芽腫細胞に対しても同様の結果が得られた。
Bernardes 博士らは現在、前臨床試験でこの手法をさらに発展させ、いつか膠芽腫患者を対象とした臨床試験を行うことを目指している。さらに、Moiseenkova-Bell博士の構造的発見により、研究者らは、さらに強力で選択性の高いTRPV2阻害剤を開発するために、ピペルロングミンやその改良型を用いた実験を行うことができる。
Moiseenkova-Bell博士の研究室では、TRPV2のゲーティングの分子メカニズムや、より一般的にTRPV2が人体でどのような働きをしているかについても研究している。
Bernardes 博士と共著者のTiago Rodrigues氏、João Conde 氏は、TRPV2アンタゴニストを開発するTarg.Tex S.A.社の共同設立者だ。
BioQuick News:Ingredient in Indian Long Pepper Shows Promise Against Glioblastoma in Animal Models; Cryo-EM Illuminates Mechanism of Action; Piperlongumine Allosterically Inhibits TRPV2 Ion Channel Overexpressed in Glioblastoma
