ナノボディでオピオイドの副作用を抑制—ジュネーブ大学の新たな発見
オピオイドは強力な鎮痛薬として広く使われていますが、めまいから致命的な呼吸抑制に至るまでの副作用を伴い、依存性も高い薬剤です。ジュネーブ大学（UNIGE）の研究者らは、これらの副作用を軽減する可能性を持つナノボディ「NbE」を発見しました。このナノボディは、オピオイドが結合する細胞受容体に強力かつ持続的に結合し、薬剤の作用を阻害することができます。さらに、研究チームはNbEの特性を模倣したさらに小型の分子を合成し、現行の治療法よりも効果的な副作用軽減策を提供する可能性を示しました。この研究成果はNature Communications誌に発表されました。論文タイトルは「Structural Basis of μ-Opioid Receptor Targeting by a Nanobody Antagonist（ナノボディ拮抗剤によるμ-オピオイド受容体標的の構造的基盤）」です。
オピオイドの課題とナノボディの可能性
モルヒネ、フェンタニル、トラマドールなどを含むオピオイドは、痛みを和らげる強力な効果を持つ一方、脳内の神経細胞に作用して陶酔感を引き起こします。しかし、依存性が高く、誤用による過剰摂取は毎年世界で約50万人の命を奪っています。この危機は欧州にも拡大しており、世界的な公衆衛生の課題となっています。
「オピオイドの副作用を軽減し、過剰摂取のリスクを管理するために、新しい分子を緊急に開発する必要があります」と語るのは、本研究を主導したジュネーブ大学医学部の細胞生理学・代謝学科准教授であるミリアム・シュトーバー博士（Miriam Stoeber, PhD）です。
ナノボディ「NbE」の特性
研究チームは、ナノボディNbEがオピオイド受容体に非常に強力かつ持続的に結合する特性を発見しました。この結合により、オピオイドが同じ受容体に結合することが防がれ、薬剤の作用が遮断されます。
「NbEがどのように受容体に結合するかを明らかにするため、デュボシェ画像センターの高解像度構造生物学技術を使用しました」と説明するのは、研究の共同責任者であり、UNIGE科学部分子細胞生物学科のアンドレアス・ボーランド博士（Andreas Boland, PhD）です。「この研究により、ナノボディのどの部分が正確な受容体選択性に関与しているかを特定しました。この知見をもとに、同様の効果を誘発する新しい医薬品の開発が可能になるでしょう。」
小型分子の合成と次なるステップ
ナノボディは抗体よりも小型ですが、それでもなお大きく、コストが高く、標的組織に十分に届かない可能性があります。そこで、UNIGE研究チームはブリュッセル大学のスティーブン・バレ教授（Steven Ballet）との共同研究により、NbEの主要部分を模倣したさらに小型の分子を試験管内で合成しました。
「これらの新しい分子は、オピオイド受容体を持続的にブロックすることで、過剰摂取の場合に現在使用されているナロキソンよりも長く効果を発揮する可能性があります。今後は分子構造をさらに改良し、脳内の標的神経細胞への送達を促進する方法を探ります」とシュトーバー博士は述べています。
画像：NbE（赤）は、オピオイド作用に関与する特定の受容体（青）と結合し、他の低分子（白／黄／赤）を遮断する。
