スクリプス研究所の科学者らは、体内の薬物と標的との結合部位を、さまざまな組織にわたって、これまでよりも高い精度で画像化する方法を開発した。この新しい方法は、医薬品開発における日常的なツールになる可能性がある。CATCHと呼ばれるこの新しい方法は、薬物分子に蛍光タグを取り付け、化学的手法により蛍光シグナルを改善するものだ。2022年4月27日にCell誌に掲載されたこの論文は「哺乳類組織における細胞性薬物ターゲットの特定（In situ Identification of Cellular Drug Targets in Mammalian Tissue）」と題されている。
この研究者らは、この方法を複数の異なる実験薬で実証し、個々の細胞内のどこで薬物分子が標的にヒットしたかを明らかにした。「この方法によって、ある薬が他の薬よりも強力である理由や、ある薬に特定の副作用がある一方で別の薬にはない理由を、比較的簡単に知ることができるようになる」と、研究主任のリー・イェ博士（スクリプス研究所の神経科学助教授、化学・化学生物学におけるアバイド・ビヴィジョン講座）は語っている。
この研究の筆頭著者であるパン・シェンユアン氏は、イェ研究室の大学院生である。また、この研究は、スクリプス研究所の化学生物学ギルラ講座のベン・クラバット博士の研究室との密接な共同研究でもある。
「生物学者と化学者が日常的に共同研究を行っているスクリプス研究所のユニークな環境が、この技術の開発を可能にしたのだ」と、イェ博士は語る。
薬物分子が標的のどこに結合して治療効果を発揮するのか、あるいは副作用はないのかを把握することは、医薬品開発の基本である。しかし、従来、薬物と標的分子の相互作用の研究は、臓器全体の薬物濃度のバルク分析など、比較的不正確な方法を用いて行われてきた。
CATCH法では、薬物分子に微小な化学的ハンドルを挿入する。この化学ハンドルは、体内の他の物質とは反応しないが、薬物分子が標的分子と結合した後に蛍光タグを付加することは可能である。ヒトや動物の組織は、この蛍光タグからの光を拡散・遮断する傾向があるため、イェ博士とそのチームは、タグ付けプロセスと組織を比較的透明にする技術を組み合わせた。
今回の研究では、共有結合と呼ばれる安定した化学結合で標的に不可逆的に結合する「共有結合性薬物」に対する方法を最適化し、評価を行った。共有結合性薬物は、共有結合と呼ばれる安定した化学結合で不可逆的に結合するため、その薬物が意図したターゲットに到達しているかどうかを確認することが特に重要である。
研究チームはまず、脂肪酸アミドヒドロラーゼ（FAAH）と呼ばれる脳内酵素を共有結合で阻害する薬剤を数種類評価した。FAAH阻害剤は、「至福の分子」アナンダミドを含むカンナビノイド分子の濃度を高める効果があり、疼痛や気分障害の治療薬として研究されている。研究チームは、大量のマウス脳組織のどこに阻害剤が作用しているかを単細胞レベルで画像化し、阻害剤の作用機序の違いを容易に識別することができた。
ある実験では、2016年にフランスで行われた臨床試験で1名の死者と数名の負傷者を出したBIA-10-2474という実験的なFAAH阻害剤が、FAAH酵素を持たないマウスでも中脳の未知のターゲットに作用することを示し、この阻害剤の毒性の原因を探る手がかりとなった。
また、この新しい方法の精度と汎用性を実証する実験として、薬物標的イメージングと別の蛍光タグ法を組み合わせることで、薬物が結合する細胞の種類を明らかにすることができることを示した。また、神経細胞のさまざまな部位で薬物標的の結合部位を識別することができた。さらに、薬物の投与量の違いによって、脳内のさまざまな部位における標的との結合の程度が著しく異なることも確認された。
この原理実証研究は始まりに過ぎないと、イェ博士は強調する。博士と彼のチームは、CATCHをさらに発展させて、より厚い組織サンプル、最終的にはマウス全体に使用することを計画している。さらに、この基本的なアプローチを、より一般的な、非共有結合性の薬物や化学プローブにも拡張する予定である。全体として、この新しい方法は、創薬だけでなく基礎生物学の基本的なツールになると、イェ博士は考えているという。
BioQuick News：New Technique Shows in Detail Where Drug Molecules Hit Their Targets in the Body; Scripps Research Article Published In Cell
