ある新しい研究により、科学者らは脳卒中研究でかつて人気を博したものの議論の的となっていたアイデアを再考することになった。脳卒中の後遺症として、過剰に興奮した神経細胞を落ち着かせることで、酸素不足で損傷している神経細胞を殺す可能性のある毒性分子が放出されるのを防ぐことができると、神経科学者らは考えていたのである。この考えは、細胞や動物を使った研究によって裏付けられていたが、多くの臨床試験で脳卒中患者の予後を改善できなかったため、2000年代前半には支持されなくなった。しかし、新たなアプローチにより、この考えはあまりにも早く捨て去られた可能性があることが明らかになった。この新しい知見は、2022年2月25日にBrain誌に掲載された。この論文は「多系統のGWASが虚血性脳卒中後の転帰と関連（Multi-Ancestry GWAS Reveals Excitotoxicity Associated with Outcome After Ischaemic Stroke）」と題されている。
ワシントン大学医学部（セントルイス）の研究者らは、脳卒中を経験した約6,000人の全ゲノムをスキャンし、脳卒中後の極めて重要な最初の24時間以内の回復に関連する2つの遺伝子を同定した。脳卒中の発症から24時間以内に起こる事象は、良きにつけ悪しきにつけ、脳卒中患者の長期的な回復への道筋をつけるものである。この2つの遺伝子は、いずれも神経細胞の興奮性の制御に関与していることが判明し、神経細胞の過剰な刺激が脳卒中の転帰に影響を及ぼすことを示す証拠となった。
共同研究者のジン・モー・リー医学博士（Andrew B. and Gretchen P. Jones教授兼神経科長）は、「興奮毒性が脳卒中の回復に本当に重要なのか、という疑問はずっと残っている。興奮毒性のブロッカーを用いれば、マウスで脳卒中を治すことができる。しかし、ヒトでは多くの臨床試験を行ったが、どれもこれも陰性だった。今回の研究では、2万個の遺伝子のうち、上位2つの遺伝子が、神経細胞の興奮に関わる機構を指し示している。これは非常に驚くべきことだ。これは、興奮毒性がマウスだけでなく、ヒトにおいても重要であることを示す最初の遺伝学的証拠だ。」と述べている。
毎年、米国では、80万人近くが、最も一般的な脳卒中である虚血性脳卒中に罹患している。虚血性脳卒中は、血栓が血管を塞いで脳の一部の酸素が遮断されたときに起こり、突然のしびれ、脱力感、混乱、会話困難などの症状を誘発する。その後24時間以内に、症状が悪化する人もいれば、安定または改善する人もいる。
1990年代、当時ワシントン大学神経学部長であったデニス・チョイ医学博士が、脳卒中における興奮毒性について画期的な研究を行った。同氏らは、脳卒中が、神経細胞間で興奮性メッセージを伝達する分子であるグルタミン酸を大量に放出させることを明らかにした。グルタミン酸は神経系の正常な働きの一部として常に神経細胞から放出されているが、一度に大量に放出されると毒性を示すことがある。この基礎研究を人への治療につなげようとする努力はうまくいかず、結局、製薬会社は抗興奮剤開発プログラムを失効させた。
しかし、かつてチョイ博士と興奮毒性の研究をしていたリー博士は、あきらめなかった。彼は、遺伝学研究者で共同研究者のカルロス・クルチャガ博士（バーバラ・バートンおよびルーベン・M・モリス3世神経学教授、精神医学教授）、筆頭著者のローラ・イバニェス博士（精神医学助教授）、共著者のローラ・ハイツチ博士（救急医学および神経学の助教授）とチームを組んで、何が脳卒中の後の損傷を引き起こすかという問題に取り組んだ。研究チームは、脳卒中を経験した人を特定し、初日で実質的な機能を自然に回復した人とそうでない人の間の遺伝的な差異を探った。
国際脳卒中遺伝学コンソーシアムのメンバーとして、研究チームは7カ国の5,876人の虚血性脳卒中患者を調査することができた。スペイン、フィンランド、ポーランド、米国、コスタリカ、メキシコ、韓国の7カ国から集まった5,876人の虚血性脳卒中患者を調査した。研究チームは、症状が現れてから6時間後と24時間後のNIH（National Institutes of Health）脳卒中スケールの得点の差を用いて、初日の回復と悪化を測定した。このスケールは、「あなたは何歳か？」といった基本的な質問に答えることができるか、腕や脚を持ち上げるといった動作ができるか、触ったときの感覚を感じることができるかといった指標に基づいて、その人の神経障害の程度を測定するものである。
研究者らは、参加者のDNAをスキャンして、NIH脳卒中スケールのスコアの変化に関連する遺伝子変異を探し、ゲノムワイド関連研究を行った。その結果、ADAM23とGluR1というタンパク質をコードする遺伝子が上位2位を占めた。どちらも、神経細胞間の興奮性メッセージの送信に関係している。ADAM23は、グルタミン酸などのシグナル伝達分子を2つのニューロン間で受け渡すための橋渡し役であり、GluR1は、グルタミン酸の受容体である。
「我々は、神経細胞傷害のメカニズムについて、何の仮説も持たずにスタートした」「ある種の遺伝子変異が脳卒中の回復と関連しているという仮説から出発したが、それがどれなのかは推測していない。我々は、すべての遺伝子と遺伝子領域をテストした。だから、偏りのない分析で、興奮毒性に関わる2つの遺伝子が得られたことは、それが重要であるに違いないと教えてくれているのだ。」とクルチャガ博士は述べた。
抗刺激毒性薬の開発が中止されて以来、血栓溶解薬が虚血性脳卒中の標準的な治療法となっている。この薬は、血流を回復させ、酸素や薬物など血流中のあらゆるものが脳組織に到達できるようにすることを目的としている。その結果、過去に失敗した実験的な神経保護療法も、患部に到達する可能性が高まれば、より効果的な治療法となるかもしれない。
「最初の24時間が転帰に最も大きな影響を与えることがわかっている。24時間を超えると、長期的な回復への影響という点では、収穫が少なくなる。今のところ、この最初の24時間に有効な神経保護剤はない。抗刺激毒性薬剤を用いた最初の研究の多くは、最適な試験デザインについて確信が持てない時期に実施されたものだ。この数十年の間に、我々は脳卒中について多くのことを学んだ。再検討の時期に来ていると思う。」とリー博士は述べている。
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