リトコール酸が老化を抑制：カロリー制限効果を再現する分子メカニズムを解明

LCAによるTULP3–サーチュイン–AMPK軸の解明

研究チームは、LCAがサーチュイン酵素を活性化する仕組みを解明しました。LCAがTULP3（TUB様タンパク質3）に結合すると、サーチュインがアロステリックに活性化され、v-ATPase（液胞型H+-ATPアーゼ）のV1E1サブユニットのリジン残基（K52, K99, K191）が脱アセチル化されます。この脱アセチル化によりv-ATPaseが抑制され、AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）がリソソームのグルコース感知経路を介して活性化されるのです。

AMPKはエネルギー恒常性の中心的な調節因子であり、酸化ストレスの低減、ミトコンドリア機能の向上、炎症の抑制を通じて老化抑制効果を発揮します。特にLCAは、従来のAMPK活性化因子とは異なり、AMPやADPとATPの比率を変化させずに作用する点が特徴です。

さらに、研究はV1E1サブユニットの脱アセチル化状態を模倣する変異体（3KR）がAMPKを強力に活性化し、高齢マウスの筋肉機能を向上させることを示しました。この変異体だけでLCAの恩恵を再現できることから、v-ATPaseが重要な役割を担うことが確認されました。

カロリー制限の効果を再現するLCA

CRは寿命を延ばす効果が多くの生物種で認められていますが、厳格な食事制限は多くの人にとって実践が難しいのが現状です。LCAは、CRと同じ分子経路を活性化することでその効果を模倣し、新たな選択肢を提供します。

この研究では、LCAがTULP3依存的にAMPKを活性化し、線虫やハエの寿命を延ばすことが示されました。一方、TULP3相同遺伝子（例: 線虫のtub-1やハエのktub）を欠く生物では、LCAの効果が見られないことも確認されました。さらに、LCA結合能力を持たない変異型TULP3（4G）ではLCAの作用が阻害されることが明らかになりました。

LCA効果の保存性と多面的な応用

LCAがTULP3–サーチュイン–v-ATPase–AMPK軸を介して作用する仕組みは複数の生物種で保存されていることが示されました。線虫やハエで内因性LCAが存在しない場合でも、外因的にLCAを導入することでAMPKが活性化され、ミトコンドリア機能が向上し、寿命が延長されることが確認されました。

特筆すべきは、LCAが従来のグルコース感知経路を介さず、v-ATPaseの翻訳後修飾を直接調節する点です。これにより、栄養ストレスやエネルギー欠乏を必要とせずに老化抑制効果を発揮します。

高齢マウスでV1E1サブユニットの3KR変異体を筋肉特異的に発現させたところ、ミトコンドリア機能と筋力が大幅に改善しました。具体的には、ミトコンドリアDNAと核DNAの比率増加、酸化的リン酸化タンパク質の発現向上、酸素消費率の改善などが確認されました。この結果、エネルギー消費量の増加や走行距離、握力の向上が見られました。

さらに、リソソームのグルコース感知経路の主要成分（Lamtor1やAxin1）の遺伝子をノックアウトすると、LCAによるAMPK活性化が失われることが示され、LCAの効果がTULP3–サーチュイン–v-ATPase–AMPK経路に依存していることが確認されました。

今後の治療研究への道筋

この研究は、自然界に存在する代謝産物がCRの効果を模倣して健康寿命を延ばす可能性を示しました。特にTULP3–サーチュイン–AMPK経路を標的とすることで、筋肉の老化、インスリン抵抗性、中心性肥満などの年齢関連疾患を防ぐ治療法の開発が期待されます。

画像：Lithocholic acid

[Nature article]