不妊に悩む多くのカップルにとって、医療は様々な解決策を提供してきました。しかし、精子の生産が止まってしまう遺伝的な状態である非閉塞性無精子症（NOA: non-obstructive azoospermia）を持つ男性にとって、その選択肢は限られたままでした。今回、大阪大学とベイラー医科大学の研究者たちは、このNOAに立ち向かうための先駆的なアプローチを開発しました。研究チームは、精巣の特定の遺伝子を標的とする脂質ナノ粒子（LNP: lipid nanoparticles）を通じてmRNAを送達する技術を用い、マウスモデルにおいて精子生産の回復と、生存可能な子孫の誕生に成功しました。この治療は、健康で生殖能力を持つ子孫をもたらし、遺伝情報に基づいた現実的な治療法への道筋を示しています。
世界では6組に1組のカップルが不妊に直面しており、そのケースのほぼ半数に男性側の要因が関わっています。NOAは、ホルモンレベルは正常であるにもかかわらず、射精された精液中に精子が存在しないことを特徴とする状態で、多くの場合、精子形成を妨げる遺伝的な欠陥に起因しています。現在、NOAに対する治療法は限られており、何千人もの人々が生物学的な子供を持つための有効な選択肢を持てずにいます。
この研究では、遺伝的な欠損によって減数分裂が停止してしまうNOAのマウスモデルに焦点が当てられました。研究チームは、LNPを精巣網に注入し、精細管を満たすことでmRNAを広範囲に送達しました（Fig.1）。その結果、mRNAの発現は約5日間持続し、約55%の精細管に到達しました。
さらに、発現を（セルトリ細胞ではなく）生殖細胞に偏らせるため、研究チームはmiR-471ターゲット配列を含むDsc1 3’-UTRを付加しました。これにより、翻訳の場がセルトリ細胞から生殖細胞へとシフトしました（Fig. 2）。減数分裂が停止してしまうPdha2ノックアウトマウスにおいて、送達されたPdha2のmRNAは減数分裂の進行を再開させ、2週間後には円形精子細胞を、3週間後には精子を産生しました。この精巣精子を用いて**顕微授精（ICSI: intracytoplasmic sperm injection）**を行ったところ、117個の胚から26匹（22.2%）の子マウスが誕生しました（Fig. 3）。これらの子マウスは正常に発育し、生殖能力を持ち、1メガベース（Mb）を超えるような大きなゲノムの変化も示しませんでした。
この研究は、遺伝的な欠陥によって引き起こされる男性不妊を治療するための、画期的なアプローチを提供するものです。LNPを介したmRNA送達を用いて非閉塞性無精子症（NOA）のマウスモデルで精子形成を回復させたことにより、従来の遺伝子治療に代わる、より安全でゲノムに組み込まれない（non-integrating）代替法を提示し、ヒトにおける治療不可能な不妊症例に希望をもたらします。
本研究の上級著者である井川マサヒト（Masahito Ikawa）教授は、「完全に合成されたLNPを用いてmRNAを送達することで、ゲノムへの組み込みに関する懸念を最小限に抑えつつ、明確な遺伝モデルにおいて精子形成を回復させることが可能です」と述べています。また、マーティン・M・マツク（Martin M. Matzuk）教授も、「これらの知見は、精子形成がどのようにして救済され得るかを明らかにするものであり、特定の形態の男性不妊を治療するための応用研究に向けた基礎を築くものです」と語っています。
このオープンアクセスの論文、「Sperm and Offspring Production in a Non-Obstructive Azoospermia Mouse Model Via Testicular mRNA Delivery Using Lipid Nanoparticles（脂質ナノ粒子を用いた精巣内mRNA送達による非閉塞性無精子症マウスモデルにおける精子および子孫の作出）」は、2025年10月13日に Proceedings of the National Academy of Sciences 誌に掲載されました。
