DNA複製は、体内のあらゆる場所で絶え間なく行われており、1日に何兆回も繰り返されている現象です。細胞が分裂するたびに——それが損傷した組織を修復するためであれ、古くなった細胞を置き換えるためであれ、あるいは単に身体の成長を助けるためであれ——DNAはコピーされ、新しい細胞が同じ遺伝情報を保持できるようになります。しかし、この人間生物学の基本的側面は、これまであまり理解されていませんでした。その主な理由は、科学者らがこの複雑な複製の過程を間近で観察する手段を持っていなかったからです。これまでの試みは、DNA構造を損なう化学物質を用いたり、ごく短いDNA断片しか観察できなかったりと、全体像を捉えるには不十分なものでした。
2025年1月9日に『Cell』誌に掲載された新しい研究で、グラッドストーン研究所（Gladstone Institutes）の科学者らは、この課題を解決するための大きな進展を遂げました。彼らは、長鎖DNAシーケンシング（long-read DNA sequencing）と予測型人工知能モデルを組み合わせた新手法を開発し、DNA複製によって新たに形成されたDNAがその後の数分から数時間にわたってどのような変化を辿るのかについて新たな知見を提供しました。
このオープンアクセスの論文「The Single-Molecule Accessibility Landscape of Newly Replicated Mammalian Chromatin（新たに複製された哺乳類クロマチンにおける単一分子レベルでのアクセシビリティ地図）」は、『Cell』誌のオンライン版に掲載されており、著者にはメーガン・オストロウスキ（Megan Ostrowski）、マーティ・ヤン（Marty Yang）、コリン・マクナリー（Colin McNally）、ヌール・アブドゥルヘイ（Nour Abdulhay）、スーマイ・ワン（Simai Wang）、キールティ・レンドゥチンタラ（Keerthi Renduchintala）、イリナ・イルクリエンコ（Iryna Irkliyenko）、アルバ・ビラン（Alva Biran）、ブランドン・チュー（Brandon Chew）、アユシュ・ミダ（Ayush Midha）、エミリー・ウォン（Emily Wong）、ジョナサン・サンドバル（Jonathan Sandoval）、イシャ・ジェイン（Isha Jain）、アンヤ・グロス（Anja Groth）、エルフェージュ・ノラ（Elphège Nora）、ハニ・グダルジ（Hani Goodarzi）、ヴィジェイ・ラマニ博士（Vijay Ramani, PhD）が名を連ねています。
「複製に関わる分子機構は、既存のDNA構造をすべて破壊してしまうため、どのようにして新しい細胞でその構造が忠実に再構築されるのかは、長らく未解決の生化学的な課題でした」と、本研究を主導したグラッドストーン研究所の研究者ヴィジェイ・ラマニ博士（ヴィジェイ・ラマニ博士（Vijay Ramani PhD））は述べています。「その解明のためには、複製の前後でDNA構造をマッピングできる新しい方法が必要でした。」
これまで知られていなかった脆弱性
ラマニ博士は、個々の細胞や分子レベルでゲノム機能を解析することを目指す「シングルセルゲノミクス」という新たな技術潮流の最前線に立つ人物です。彼とその研究チームは、健康を維持したり、病気へと進行したりする分子メカニズムを理解するため、多くの新技術を開発してきました。
今回の研究で、彼らは「RASAM（Replication-Aware Single-Molecule Accessibility Mapping：複製認識型単一分子アクセシビリティマッピング）」と呼ばれる手法を発表しました。このツールを用いることで、驚くべき発見がありました。新たに複製されたDNAの大部分が、数時間にわたって「ハイパーアクセシブル」——つまり、他のタンパク質（転写因子など）から容易にアクセス可能な状態にあることが分かったのです。
「私たちは、こうした高いアクセシビリティがゲノムの混乱を引き起こすと予想していましたが、実際にはそうではありませんでした」とラマニ博士は語ります。
成熟したDNAはヌクレオソームと呼ばれる構造単位にしっかりとパッケージングされていますが、チームは、新しく複製されたDNAは部分的に巻きが解けた「ゆるい」状態が数時間続くことを発見しました。
「このような現象が観察されるのは、これまでにないまったく新しいことです」とラマニ博士は述べています。「これは生物学の基本的な理解にとって重要な意味を持つだけでなく、多くの疾患に対する新薬の開発にもつながる可能性があります。」
たとえば、がんのように細胞分裂が活発な疾患では、複製直後の一時的なアクセシブル状態を利用して細胞を死滅させる薬剤を設計できるかもしれません。または、この時期に遺伝子発現を操作することで、病気の進行を予防することも考えられます。
見えるようになった世界
ラマニ博士とその研究チーム——ファーストオーサーであるラマニ研究室の研究アソシエイト、メーガン・オストロウスキ氏（Megan Ostrowski）と、バイオインフォマティクスフェローのマーティ・ヤン博士（Marty Yang, PhD）を含む——は、さらに、DNA鎖上の特定の位置、すなわち遺伝子発現の開始点において、このアクセシビリティが調節されている証拠も示しました。
しかしながら、本研究で明らかになったことに加え、新たな疑問も浮上しました。たとえば、新たに形成された細胞がどのようにしてこの脆弱な状態から保護されているのか、といった点です。これらは今後の研究の新たな道筋を示しています。
「この研究の魅力は、発見を可能にする技術にあります」とラマニ博士は語ります。「生物学者として、私たちは観察できるものに依存しています。病気の治療や実用的な判断を下すためには、測定の精度が極めて重要なのです。だからこそ、今回のような新しいツールや手法が非常に重要なのです。これまで見えなかったゲノム領域を、今では視覚化することができるようになりました。」
グラッドストーン研究所について
グラッドストーン研究所は、疾病克服のために先見的な科学と技術を駆使する、独立系の非営利ライフサイエンス研究機関です。1979年に設立され、サンフランシスコのミッションベイ地区という、バイオメディカルとテクノロジーが交差する革新の中心地に位置しています。グラッドストーンは、科学の進め方を根本から変革する研究モデルを築き、大胆なアイデアに資金を提供し、最も優れた人材を惹きつけています。
この投稿は、グラッドストーン研究所のサイエンス・コミュニケーションおよびメディア・リレーションズ担当ディレクター、ケリー・クイグリー氏（Kelly Quigley）によるリリース文を基にしています。
