我々の宇宙の 85％を占める神秘的な暗黒物質がある ように、何十年もの間、科学者を困惑させてきたヒ トゲノムの「暗い」部分がある。
2020 年 3 月 6 日に Genome Research のオンライ ンで発表された研究は、これまでこれらの暗くて静 かな領域に隠されていたショウジョウバエのゲノム の新しい部分を特定している。 「Drosophila Genetic Reference Panel の遺伝子発現ネットワー ク（Gene Expression Networks in the Drosophila Genetic Reference Panel）」と題さ れた共同論文は、クレムソン大学の遺伝学者である Trudy Mackay 博士と Robert Anholt 博士による長年の研究の集大成だ。
彼らの画期的な発見は、多くの遺伝性疾患に対する科学の理解を大きく前進させる可能性 がある。 「暗い」部分は、明らかな機能を持たないように見えるゲノムのおよそ 98％を 指す。 ヒトゲノムのたった 2％がタンパク質、私たちの体の構成要素、そして私たちの繁 栄を可能にする化学反応の触媒をコードしている。
科学者らは、遺伝子シーケンシング技術が最初に開発された 1970 年代以来、これに戸惑 い、ゲノムの非コード領域に対するコードの比率を明らかにした。 遺伝子は伝統的に RNA に転写されると考えられており、RNA はその後分子生物学の中心的な教義に基づい てタンパク質に翻訳されます。 ただし、「トランスクリプトーム」と呼ばれるゲノム内 の RNA 転写産物の集合全体には、タンパク質のコード化とは別に、他の機能があるよう に見える RNA 種が含まれている。 一部の科学者は、非コード領域に遺伝子発現と染色体 の構造を制御する調節領域が含まれる可能性があると提案したが、これらの仮説は、診断 技術が発展するにつれて過去数年間研究することが困難だった。
「トランスクリプトーム全体のシーケンシングが完了した近年になって初めて、実際に存 在する RNA 種の数に気づいた。そのため、タンパク質を生産していないのか？という まったく新しい疑問が生じた。」 科学大学の一部であるクレムソン大学人間遺伝学セン ター（CHG）のディレクター、Mackay 博士は言った。
同様に CHG の Mackay 博士と Anholt 博士にとって、これらのヒト遺伝学の問題は、 ショウジョウバエを研究することで調べることができる。 多くの遺伝子がヒトとショウ ジョウバエの間で保存されているので、ショウジョウバエのゲノムを分析することによっ て明らかにされた発見は、しばしばヒトの健康と病気に外挿することができる。
Mackay 博士と Anholt 博士の元ポスドク研究者である Logan Everett 博士と Wen Huang 博士がこの最新の研究への取り組みを主導し、これまでに発見されたことのないショウジョウバエの 4,500 以上の新しい転写産物を特定した。 研究者から「新規転写領域」と呼ばれるこれらの 4,500 の転写産物は、主に遺伝子のネットワークの調節に関与していると思われ、遺伝性疾患に寄与する可能性がある非コード RNA で構成されている。
「ほとんどの疾患の原因となる変異は、エクソームと呼ばれるゲノムのタンパク質コード部分で発生することが知られているが、これらの長い非コード RNA としてエクソームのシーケンシングだけでは、ゲノムの他の部分にある他の疾患関連因子を見逃してしまう。」と語ったのは、クレムソン大学のプロボストの遺伝学および生化学の著名な教授である Anholt 博士だ。 「今では、全ゲノムシーケンスのコストが大幅に削減され、全ゲノムを迅速にシーケンスする能力があり、従来は重要ではないと考えられていたゲノムの要素を見ることができ、潜在的な病気の原因を特定することができる。 」
研究者らは、それぞれが実質的に遺伝的に同一である個体を含む数百の近交系ショウジョウバエのフライラインを精査することにより、新規の長い非コード RNA の多くが、通常「サイレント」と見なされるゲノムに密に詰まった DNA の形であるヘテロクロマチンの遺伝子を調節することを発見した。 ヘテロクロマチンは非常に凝縮されているため、DNA を RNA に転写する分子機構にはアクセスできないと考えられていた。
したがって、ヘテロクロマチン内に含まれる遺伝子は抑制され、サイレントであり、発現されない。
「ヘテロクロマチンでの遺伝子発現の抑制はやや漏れがあり、それらの遺伝子が抑制される方法にはばらつきがあると我々は考えている」と Mackay 博士は述べた。 「私たちが発見した RNA のネットワークは、実際にクロマチンの状態を調節することに関係している可能性がある。」
「これらの非コード RNA は、遺伝的背景に応じて異なる個人間で異なる方法で遺伝子の発現のためにゲノムのそのような領域を開くのに重要な役割を果たすかもしれない」とAnholt 博士は付け加えた。
この研究のもう 1 つの成果は、トランスポゾンとして知られる「ジャンプ遺伝子」に関する追加情報だ。これは、ゲノム内を移動できる DNA の断片だ。 トランスポゾンが切り取って他の遺伝子に貼り付けると、ゲノム不安定性を引き起こし、癌、神経変性疾患、その他の疾患を引き起こす可能性がある。
これらのトランスポゾンもヘテロクロマチンに位置していたが、これらのトランスポゾンの転写産物の同定は、ゲノムの通常サイレントな部分にあるにもかかわらず、それらが実際に発現していることを示している。 研究者がこれらの 4,500 の「新規転写領域」の中で発見したように、転移因子の調節因子を特定することは、トランスポゾン干渉に起因する疾患の治療に役立つことが判明する可能性がある。
全体として、この研究は、ヒト健康と病気に寄与する可能性のある遺伝子調節ネットワークの理解を深めるのに役立つ。
「これらの観察は、まだ研究されておらず、将来のフォローアップの可能性が無限である生物学のまったく新しい領域を切り開いている」と、Anholt 博士は述べた。
チーム自身のフォローアップ研究では、CRISPR 遺伝子編集技術を使用して、この研究で明らかになった遺伝子がショウジョウバエのゲノムから変更または削除されたときに何が起こるかを明らかにしている。 他の遺伝子の発現がノックアウトによって変更された場合、削除された遺伝子が疾患の発症または進行において果たす役割について重要な結論を導くことができる。
Genome Research の主要執筆者の 1 人である Everett 博士は、現在、米国環境保護庁のバイオインフォマティクス科学者だ。 Huang 博士は、ミシガン州立大学の動物科学部の助教授だ。
このレポートは、Hannah Halusker が作成した Clemson ニュースリリースにづいている。
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(Credit: Clemson University Colleg of Science)
BioQuick News：New Study Sheds Light on “Dark Region” of Drosophila Genome
