ヒト幹細胞における脆弱X症候群の抑制されたFMR1遺伝子を再活性化するCRISPRツール

研究者は遺伝子編集ツールを用いて、ヒト幹細胞における脆弱X症候群で抑制されたFMR1遺伝子の再活性化に成功した。このニュースは、2018年8月16日にDiogo PintoによりFragile X News Todayの記事で報告された。 このオープンアクセスの科学論文は「脆弱なX症候群の胚性幹細胞におけるFMR1転写の標的化された再活性化（Targeted Reactivation of FMR1 Transcription In Fragile X Syndrome Embryonic Stem Cells）」と題されており、2018年8月15日に分子神経科学のフロンティアでオンライン公開された。

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脆弱X症候群（FXS）は、3つの余分なヌクレオチド（DNAのビルディングブロック）をその配列に付加することによって生じるFMR1遺伝子の突然変異によって引き起こされる。 これは、CGGリピートと呼ばれ、健常者では5から55まで変化する。

リピートが繰り返されるほど、疾患を発症するリスクが高くなる。 この突然変異は、FMR1遺伝子によって産生されるタンパク質である脆弱X精神遅滞タンパク質（FMRP）の喪失をもたらす。

これまでに試験された治療法は、FMRPタンパク質の損失を補うことを試み、通常はタンパク質機能の1つのみを標的とする。しかしながら、それらはこの疾患を治療するには不十分であることが証明されている。研究者らは、神経細胞および他の細胞型においてFMRPによって果たされる異なる機能は、1つの調節不能な分子経路のみを標的とする任意の治療では矯正するのが困難であり、今日までのヒト臨床試験での成功の欠如に関する潜在的な理由の1つと考えている 。

新たに報告された治療アプローチでは、ミシガン大学およびVA Ann Arbor Healthcare Systemの研究者は、突然変異を引き起こすCGG反復を標的とするためにCRISPR / Cas9遺伝子編集技術を使用し、抑制されたFMR1遺伝子の転写を再活性化する。 CRISPR / Cas9システムは、DNA配列の一部を削除、追加、または変更することによってゲノムの一部を編集できるツールである。


これにより、研究者は非常に特異的かつ正確な方法でDNAの断片を改変することができる。CRISP / Cas9が効率的にFMR1遺伝子を標的とし、FMRPタンパク質の産生を8倍に増強できることを示すために、健常な腎臓細胞（正常な長さのCGGリピート）を使用した。

その後、脆弱X症候群の人の神経系で起こることを再現するFMR1突然変異を用いて、このアプローチを胚性幹細胞で試験した。
CRISPR / Cas9は、これらの細胞におけるFMR1遺伝子のmRNA量によって測定される転写レベルを増加させることができた。しかしながら、この効果はタンパク質レベルでは見られず、FMRPタンパク質産生の有意な上昇は見られなかった。

重要なことに、チームは、胚性幹細胞における治療のオフターゲット（または非特異的）効果を最小限に抑え、望ましくない遺伝子の活性化または抑制に関する懸念を募らせた。

「脆弱X症候群患者の細胞サブセットでさえ、CGG DNAのメチル化、FMR1 mRNA転写の増加、およびFMRP産生の増加を考慮すると、すべて良好な臨床転帰および薬理学的薬剤に対する示差的反応と相関するので、臨床表現型に意味のある効果を引き出せるかもしれない。」と研究者らは記している。

「このように、この実証研究は、このようなアプローチが最終的に脆弱X症候群患者に効果的な治療法をもたらし、すべての症例に対するアプローチの可能性にさらなる希望を提供するだろう。」と締めくくった。


【BioQuickNews：CRISPR Tool Reactivates Silenced FMR1 Gene of Fragile X Syndrome in Human Stem Cells】

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