ミトコンドリアゲノムの疾患原因となる変異を特定する革新的ツール：イェール大学主導の新研究
イェール大学の遺伝学研究者が、ミトコンドリアゲノムのどの変異が疾患を引き起こすのかを特定するための待望のツールを開発しました。この画期的なフレームワークは、2024年10月16日にNature誌に掲載された論文「Quantifying Constraint in the Human Mitochondrial Genome」で報告されました。この新しいツールにより、ミトコンドリアDNA（mtDNA）内で健康と疾患において重要な部位をマッピングすることが可能になりました。
ミトコンドリアゲノムの重要性と従来の課題
ミトコンドリアは細胞内でエネルギーを生み出す「発電所」として知られる細胞構造で、母親から受け継がれるDNAを含みます。このミトコンドリアDNAは、細胞の生存やアポトーシス（プログラムされた細胞死）を決定する重要な役割を担います。しかし、その小さなゲノムサイズや特有の特徴により、疾患原因変異を特定するツールの開発が困難でした。
従来、核ゲノムでは「制約モデリング」という方法を使って選択圧の影響を分析し、疾患関連の変異を特定してきましたが、この方法はミトコンドリアゲノムでは効果を発揮しませんでした。今回の研究では、イェール大学のニコール・レイク博士（Nicole Lake, PhD）とモンコル・レック博士（Monkol Lek, PhD）が、新しい方法論を採用し、これまでにないレベルでmtDNA変異を特定するモデルを開発しました。
新たな制約モデルの概要と成果
レイク博士とレック博士が率いる研究チームは、まず新しい「ミトコンドリア変異モデル」を構築。このモデルでは「複合尤度（composite likelihood）」の手法を用い、突然変異がゲノム内のどの場所で発生しやすいかを解析しました。この情報を基に、疾患に関連する変異が生じやすい領域を特定するマップを作成しました。
さらに、レイク博士らは、MITとハーバード大学のブロード研究所と協力して得た56,434人のミトコンドリアデータをこのモデルに入力し、制約（変化の欠如）を定量化することに成功。このモデルが疾患に関連する変異領域を正確に特定できることを確認しました。また、イギリスのUK Biobankのデータを追加し、さらに広範な検証を行った結果、モデルの予測精度が裏付けられました。
ミトコンドリアゲノム研究の未来
この新しいモデルにより、多くのmtDNA変異が「不確定意義の変異」とされてきた課題の克服が期待されます。レイク博士は「このツールが、これらの不確定性を減らす手がかりを提供し、mtDNAの解析を進めるための重要な情報をもたらすと信じています」と述べています。
研究の背景と今後の展望
本研究の契機は、2020年のCOVID-19パンデミック直前に行われた偶然の会話にありました。レック博士がハーバード大学のシャミル・スニャエフ博士（Shamil Sunyaev, PhD）にミトコンドリア研究の課題を相談したところ、彼が提案した複合尤度モデルが今回の研究に繋がったのです。その後、ジョンズホプキンス大学のダン・アーキング博士（Dan Arking, PhD）らを含む多分野の専門家が加わり、解析の精度を向上させました。
今回の研究の意義
「この成果は、ミトコンドリアゲノムにおける疾患原因変異の特定における第一世代のツールです。この分野はまだ十分に研究されておらず、学ぶべきことが多い」とレイク博士は語っています。研究チームのモデルは、科学者たちに自由に利用可能な形で提供され、さらなる研究の基盤となることが期待されています。
写真：ニコール・レイク博士（Nicole Lake, PhD）
