私たちの体の設計図であるゲノムは、どのようにして個々の細胞内で遺伝子のスイッチを正確なタイミングでON/OFFしているのでしょうか？まるでオーケストラの指揮者のように。この生命の根源的な謎に、画期的な答えを示す研究が登場しました。たった一つの細胞の中から、ゲノムの「立体構造」と「遺伝子の働き」を同時に覗き見る新技術が、これまで見えなかった遺伝子活性化のメカニズムを明らかにしたのです。
中国の浙江大学に所属するイージュン・ルアン博士（Yijun Ruan, PhD）らの研究チームは、2025年4月29日付の『Nature Methods』誌で、この画期的な研究成果を発表しました。論文タイトルは「Tri-omic single-cell mapping of the 3D epigenome and transcriptome in whole mouse brains throughout the lifespan（生涯にわたるマウス全脳における3Dエピゲノムとトランスクリプトームのトリオミック・シングルセルマッピング）」です。この論文で紹介されたChAIRという強力なトリオミック技術は、個々の細胞内でクロマチンアクセシビリティ（DNAへのアクセスのしやすさ）、3Dゲノム相互作用、遺伝子発現を同時にプロファイリングします。このプラットフォームは、統合的なゲノム解析における長年の課題を解決するだけでなく、クロマチンループ形成がプロモーターのアクセシビリティを引き起こし、それが遺伝子転写を駆動するという、段階的でダイナミックな連鎖を明らかにしました。これにより、3Dゲノム構造と遺伝子活性の間に因果関係があることが確立されたのです。関連する解説記事も、2025年5月8日付の同誌に「「Coupling the 3D Epigenome to the Transcriptome in Single Cells（単一細胞における3Dエピゲノムとトランスクリプトームの連結）」」というタイトルで掲載されました。
ChAIRとは何か？
ChAIRは、以前に開発されたChIATAC法を基盤とし、マイクロ流体バーコーディング技術を活用してハイスループットなシングルセルプロファイリングを実現します。各実験からは、3つの異なる階層の情報が得られます。
・クロマチンアクセシビリティ（ゲノムのどの領域が利用可能か）：ATAC-seq法により解析
・3Dクロマチンループ（ゲノムがどのように折り畳まれているか）：近接ライゲーション法により解析
・ポリA鎖を持つRNA転写産物（どの遺伝子が活動しているか）：scRNA-seq法により解析
その結果、一度に数万個の細胞から、ゲノム機能に関する多層的で豊かな情報を取得することができます。
遺伝子活性化の段階的モデル
研究チームはChAIRをマウスの脳組織や細胞周期の各段階に適用することで、驚くべき制御カスケードを発見しました。まず、遠位のエンハンサーとプロモーターの間で長距離のクロマチンループが形成され、次に、プロモーター領域がアクセス可能になり、最後に遺伝子の転写が開始される、というものです。この段階的な進行は、ゲノムの折り畳みが転写の準備を整えるという、時間的かつ因果的なモデルを強力に裏付けています。
老化、神経細胞、そしてメガコンタクト
研究者らは、2メガベース以上にも及ぶ超長距離のクロマチン相互作用を測る「メガコンタクト比率」という新しい指標を導入しました。この指標は、核の体積、転写活性、そして細胞のアイデンティティと相関していました。老化した神経細胞では、メガコンタクトのレベルが増加する一方で、クロマチンアクセシビリティと転写は低下しており、これは老化の新たなエピゲノムマーカーとなる可能性を示唆しています。
限界と今後の展望
ChAIRは大きな進歩を遂げた一方で、トレードオフも存在します。例えば、scHi-C法と比較すると、細胞あたりに捉えられる総クロマチンコンタクトの数、特にヘテロクロマチン領域での数が少なくなります。また、開いたクロマチン領域に偏る傾向があるため、抑制的な領域が十分に表現されない可能性があります。さらに、細胞あたりのコンタクト密度が低いため、一部の一般的なシングルセル次元削減ツールの性能が制限されることもあります。
しかし、ChAIRのハイスループット性により、データをメタセル（複数の細胞をまとめた仮想的な細胞）に集約することで、信頼性の高い擬似的なバルク解析が可能です。今後の改良、特に空間トランスクリプトミクス技術との組み合わせにより、開いた状態と閉じた状態の両方のクロマチンを同時にプロファイリングできるようになるかもしれません。
応用とインパクト
ChAIRは、以下のような分野で新たなフロンティアを切り拓きます。
・神経科学：脳の発達や老化におけるクロマチン変化の追跡
・がん生物学：腫瘍エピゲノムにおける構造的破壊の特定
・老化研究：機能低下の初期のエピゲノムシグネチャの解明
・精密医療：希少または不均一な細胞タイプにおける制御ロジックのマッピング
3Dゲノムの構造と機能をシングルセルレベルの解像度で統合するそのユニークな能力により、ChAIRは基礎生物学とトランスレーショナル研究の両方において、変革をもたらすツールとして位置づけられています。
専門家によるコメント
「ChAIRは、特定の細胞タイプにおいて遺伝子プロモーターに結合する遠位の制御エレメントを特定する能力を高めます」と、カリフォルニア大学サンディエゴ校の教授であり、リキッドバイオプシー研究センターのディレクターを務めるション・ジョン博士（Sheng Zhong, PhD）は述べています。「空間トランスクリプトミクスとの統合は、組織全体の3Dゲノムランドスケープをマッピングするための刺激的な機会を提供するでしょう。」なお、ジョン博士はこの研究には関与していません。
