HERV表面エンベロープタンパク質の3D構造を解明
私たちのゲノムの8%が、古代のウイルスに由来することをご存知でしたか？このウイルスの痕跡は、私たちの進化の歴史が残したお土産であり、ウイルスが生命の始まりから常に共にあったことを思い起こさせます。しかし、このDNAの8%を占めるウイルスの断片は、通常「ダークマター」の一部として眠ったままです。この度、ラホヤ免疫研究所（LJI）の科学者たちが、この謎に満ちたウイルスタンパク質の正体に光を当てました。科学誌『Science Advances』に掲載された研究で、LJIの研究者たちは、これら古代の「ヒト内在性レトロウイルス（HERV: human endogenous retroviruses）」の一つが持つタンパク質の三次元構造を初めて明らかにしました。研究チームが解明したのは、最も活性の高いHERVの抗体の標的となる表面エンベロープ糖タンパク質（Env）であり、構造生物学における画期的な成果となります。
LJIの所長、CEO、教授であるエリカ・オールマン・サファイア博士（Erica Ollmann Saphire, PhD, MBA）は、「これは、ヒトHERVタンパク質の構造が解明された初めての例です。レトロウイルスのエンベロープ構造としては、ヒト免疫不全ウイルス（HIV: human immunodeficiency virus）とサル免疫不全ウイルスに次いで、史上3番目の快挙です」と述べています。
この発見は、疾患の診断と治療における新たな戦略への扉を開くものです。進化の過程で、HERV-KのEnvタンパク質はHERV-Kレトロウイルスの表面を覆っていました。しかし現代人の体内では、特定のがん細胞の表面や、自己免疫疾患、神経変性疾患の患者においてこのタンパク質が出現するため、新しい診断法や治療法を開発する上で貴重な標的となります。
サファイア博士は、「自己免疫疾患やがんといった多くの病態では、これらの遺伝子が再活性化し、ウイルスの断片を作り始めます。HERV-K Envの構造と、私たちが今回手にした抗体を理解することで、診断と治療の新たな可能性が拓かれます」と語ります。
予想外の「ねじれ」
これまで、HERVタンパク質はその姿を捉えることができませんでした。非常に動きやすく不安定なため、最先端の画像技術をもってしても観察が困難だったのです。特にHERV-K Envの構造解析が難しかったのは、研究チームがこのタンパク質の繊細な「融合前」の状態を捉える必要があったためです。
エンベロープタンパク質は、感染プロセスを開始するために宿主細胞と融合するよう、ばねのようにエネルギーを蓄えています。そのため、融合前のタンパク質は、自然に融合後の状態へと変化しやすい性質を持っています。本研究を共同筆頭著者として主導したLJIのポスドク研究員、ジェレミー・シェック博士（Jeremy Shek, PhD）は、「下手に触ると、すぐに構造が壊れてしまうほどです」と語ります。シェック博士は、同じくLJIのポスドク研究員であるチェン・サン博士（Chen Sun, PhD）と共に研究を進めました。
HERV-K Envの三次元構造を研究するため、研究者たちはタンパク質の自然な形状を保ちつつ、その構造を固定するために小さな置換を導入しました。サファイア博士のチームは、このアプローチを過去にエボラウイルスやラッサウイルスなどの主要タンパク質の構造解明にも用いてきました。また、研究チームはウイルスタンパク質の様々なバージョンを安定させるのに役立つ特異的な抗体も発見し、その特性を明らかにしました。
HERV-K Envの構造を安定化させた後、LJIチームはクライオ電子顕微鏡と呼ばれる高解像度の画像技術を用いて、細胞表面、感染駆動中、そして抗体と結合した瞬間の3つの重要なタイミングにおけるHERV-K Envの3D画像を撮影しました。
多くのウイルスエンベロープ糖タンパク質は三量体構造をしていますが、HERV-K Envは他のレトロウイルスの三量体を含め、科学者がこれまでに見てきたどの構造とも異なっていました。HIVやSIVが作る短くずんぐりした三量体とは対照的に、HERV-K Envは背が高く、細身の構造をしています。さらに、機能的な機械を構築するストランドとコイルが織りなすタンパク質の折りたたみ（フォールド）構造は、他のどのレトロウイルスとも似ていませんでした。
臨床研究への新たな道
LJIのこの新しい研究は、HERV-K Envを私たちの利益のために活用する道を開きました。HERV-K Envの構造と、抗体がそれをどのように標的とするかを理解することは、診断ツールや新しい治療法の開発に役立つ可能性があります。
例えば、乳がんや卵巣がんなど、多くの種類のがん細胞の表面にはHERV-K Envタンパク質が点在していますが、健康な細胞には見られません。これは、HERVに対する抗体ががん細胞と健康な細胞を区別できることを意味します。サン博士が説明するように、科学者たちはHERV-K Envを標的としてがん細胞を追跡するがん免疫療法を開発できる可能性があります。「これを、がん細胞を特異的に標的とする戦略として利用できるのです」とサン博士は言います。
ループスや関節リウマチなどの自己免疫疾患を持つ人々の細胞にも、HERV-K Envが発現しています。一部の科学者は、患者の免疫細胞がこれらの奇妙なタンパク質を認識し、体が攻撃されていると勘違いするのではないかと考えています。そして、通常のウイルス感染時と同じように、B細胞がHERV-K Envタンパク質に対する抗体を産生し始めるのです。
「これらのタンパク質を抗体がどのように認識するかを理解するのは困難でした。なぜなら、構造が解明されておらず、利用できる優れた抗体もほとんどなかったからです」とサファイア博士は言います。
そこで、LJIチームは独自の抗体パネルを作成し、免疫系がこの分子の様々なサブユニットを、あらゆる形状でどのように標的とできるかを明らかにしました。科学者たちは、これらの抗体による攻撃がどのように機能するかを理解すれば、介入して有害な炎症を食い止める試みができるようになります。
科学者たちはまた、彼らが開発した抗体が多くの自己免疫疾患の診断ツールとしても有用である可能性を検証しました。彼らはその抗体を用いて、関節リウマチやループスの患者から採取したサンプル中の免疫細胞を探しました。サファイア博士らがこれらの抗体に分子標識を付けたところ、炎症を引き起こす可能性のある免疫細胞の一種である好中球上のHERV-K Envを迅速に検出することができました。
「これらの抗体は、関節リウマチやループス患者の好中球上で異常なHERVの発現を示しましたが、健康な対照群では見られませんでした」とサファイア博士は述べています。
HERVへの関心は急速に高まっており、科学者たちはHERV-K Envが出現する疾患を次々と発見しています。「私たちは興味のある疾患を選び、そのルートで研究を進めることができます」とシェック博士は言います。
これらのプロジェクトは、いつの日か臨床ケアと、私たち自身の生物学に関する基本的な理解を前進させるかもしれません。結局のところ、私たちは皆、一部がウイルスでできているのです。今こそ、自分自身のその部分を知る時が来たのです。
2025年8月27日の研究論文「Human Endogenous Retrovirus K (HERV-K) Envelope Structures in Pre- and Postfusion by Cryo-EM（クライオ電子顕微鏡による融合前後のヒト内在性レトロウイルスK（HERV-K）エンベロープの構造）」の追加著者には、Elise M. Wilson、Fatemeh Moadab、Kathryn M. Hastie、Roshan R. Rajamanickam、Patrick J. Penalosa、Stephanie S. Harkins、Diptiben Parekh、Chitra Hariharan、Dawid S. Zyla、Cassandra Yu、Kelly C.L. Shaffer、Victoria I. Lewis、Ruben Diaz Avalos、およびTomas Mustelinが含まれます。
