この新しい治療法は、2025年10月15日付の Journal of Clinical Investigation 誌に掲載されました。この治療法は、健康な肺細胞がより有害な細胞タイプに変換されるのを防ぐことによって機能します。肺線維症のマウスにおいて、この治療は肺の瘢痕化の量を劇的に減少させました。このオープンアクセス論文のタイトルは「Pharmacologic Inhibition of IRE1α-Dependent Decay Protects Alveolar Epithelial Identity and Prevents Pulmonary Fibrosis in Mice（IRE1α依存性の分解を薬理学的に阻害することで、マウスの肺胞上皮のアイデンティティを保護し、肺線維症を予防する）」です。
「肺線維症は長い間、最も深刻な肺疾患の一つであり、治療選択肢は非常に限られていました」と、UCSFの医学教授であり、この新しい論文の共同上級著者であるフェロス・パパ医学博士（Feroz Papa, MD）は述べています。「私たちは新たな分子標的を見つけ、これを臨床試験に近づけるための作業を開始できることに興奮しています。」
この発見はまた、ストレス下にある細胞がどのようにして有害な形でそのアイデンティティ（性質）を変化させうるか、という点についても幅広く光を当てるものです。このプロセスは、肺線維症だけでなく、糖尿病、神経変性、慢性肝疾患など、細胞が正常な機能を失う他の疾患にも関連しています。
「この研究は、肺線維症においてどの細胞タイプとどの分子経路が異常をきたしているのかについて、長年にわたる基礎研究の成果です」と、共同上級著者であり、UCSFの医学教授で前呼吸器・救命救急・アレルギー・睡眠医学部門長であったディーン・シェパード医学博士（Dean Sheppard, MD）は語ります。「これまで治療不可能と思われていた疾患に対する新しい治療法へと私たちを導く上で、基礎科学の重要性を浮き彫りにするものです。」
軌道を外れた肺細胞
肺線維症は、約5,000人に1人が罹患し、最も多くの場合、高齢者に発症します。この病気は、特定の環境曝露、感染症、あるいは化学療法の後に現れることもあれば、警告なしに発症することもあります。診断後の生存期間の中央値がわずか約5年であることから、肺線維症は進行性肺がんと同じくらい致死的ですが、治療の選択肢ははるかに少ないのが現状です。
近年、科学者たちは、肺線維症が肺の異常な修復プロセスによって引き起こされることを示してきました。通常、「肺胞II型（AT2）細胞（AT2: alveolar type 2 cells）」として知られる肺細胞は、肺胞（空気袋）を健康に保つのを助け、損傷を修復するために他の細胞タイプに変化することができます。しかし、肺線維症では、多くのAT2細胞がこの変換の途中で立ち往生し、正常に機能しない「中間」の細胞を作り出し、その細胞が瘢痕化を悪化させるシグナルを放出します。
今回の新しい研究で、UCSFチームは、IRE1αとして知られるタンパク質が、AT2細胞をこの危険な中途半端な状態に直接押し込んでいることを発見しました。IRE1αは通常、細胞内でタンパク質が正しく折りたたまれていない時（細胞が異常なストレス下にある兆候の一つ）を感知します。新しい研究では、このシグナルに応答して、IRE1αがRIDDと呼ばれるプロセスをオンにすることが示されました。このプロセスでは、IRE1αは特定の遺伝的指示（設計図を破り捨てるようなもの）を細断し、細胞が対応するタンパク質を作れないようにします。
RIDDによって標的にされる遺伝子の一つがFGFR2で、これは通常、AT2細胞にそのアイデンティティを保持するように指示する受容体です。
「IRE1αがFGFR2の指示書を切り刻むと、細胞は進むべき方向を見失います」と、UCSFの医学助教であり、今回の研究の筆頭著者であるヴィンセント・アウヤン（Vincent Auyeung）医学博士は説明します。「それは、それまでの細胞であることをやめてしまいますが、なるべき細胞にもなりません。そして、その移行状態自体が線維症を駆動するのです。」
研究チームは、体内の他の細胞においても、同じRIDDプロセスによる他の重要な遺伝的指示の破壊によって、疾患が引き起こされている可能性があると仮説を立てています。
患者への新たな希望
IRE1αをブロックすることが病気の肺を助けることができるかどうかをテストするために、研究者たちは肺線維症のマウスモデルに注目しました。彼らは、IRE1αの有害なRIDD活性を選択的にブロックし、その正常なストレス緩和機能は損なわないように設計された薬剤、PAIR2で動物たちを治療しました。
PAIR2は、パパ博士、UCSFの医学准教授であるブラッドリー・バッケス博士（Bradley Backes, PhD）、およびワシントン大学の化学教授であるダスティン・マリー博士（Dustin Maly, PhD）によって開発された、選択的なIRE1αキナーゼ阻害剤です。PAIR2は、タンパク質の特定の作用のみを制御するために「適正範囲（Goldilocks Zone）」で微調整できるタイプの薬剤です。これにより、チームはIRE1αの不可欠な日常的役割を妨げることなく、その損傷を引き起こす活性だけを停止させることができます。
「私たちが体のすべての細胞でIRE1Gαを完全に停止させなかったことが重要でした。なぜなら、その正常で健康的な仕事を止めたいわけではなかったからです」とアウヤン博士は言います。「私たちはRIDDプロセスだけをブロックしたかったのです。」
すでに肺に瘢痕化が見られるマウスにおいて、PAIR2はさらなる損傷を遅らせるだけでなく、形成されていた線維症の一部を部分的に逆転させました。この薬剤は、AT2細胞がそのアイデンティティを維持するのを助け、「中間」細胞の数を減らし、瘢痕組織の蓄積を大幅に削減しました。
この結果は、ヒト患者のための新しい治療法に向けた有望な一歩である、とチームは述べています。しかし、ヒトにおけるPAIR2または類似の化合物の安全性、送達方法、および有効性を確立するためには、さらなる研究が必要です。
「この種の研究は、基礎的な理解の重要性を本当に強調しています」とアウヤン博士は述べました。「基礎研究は、最終的に臨床の現場（ベッドサイド）へと向かうことができるのです。」
