ハーバード大学医学部とブロードインスティチュートのSonia Vallabh博士（写真）とEric Minikel 博士、イオニスファーマシューティカルズ のHoni Kordasiewicz博士、そしてマクラフリン研究所のDeborah Cabin 博士が率いる研究チームは、2020年8月10日に Nucleic Acids Research のオンラインで発表された「プリオンタンパク質の低下は疾患修飾因子である（Prion Protein Lowering is a Disease-modifying Therapy Across Prion Strains, Stages, and Endpoints.）」と題された論文で、メカニズムの実験と動物モデルシステムでの検証を含む、プリオン障害のさまざまな プリオン株 、病期、およびエンドポイントに対するアンチセンス療法の前臨床研究の結果を報告している。
この論文は、NARによって「画期的な論文」、つまり「新しい研究の機会と方向性を明確に動機づけ、導く研究分野について、卓越した新しい洞察と理解を提供する研究を説明する論文」として指定された。 「画期的な論文」は、NARが出版のためにアクセプトする上位の論文を表しており、編集者は、レビュアーと編集委員による推薦とその後の推奨に基づいて選択する。
プリオン病は火急に致命的であり、現在治療不可能な神経変性疾患だ。 これらには、クロイツフェルトヤコブ病、致命的な家族性不眠症、クールー病、牛の牛海綿状脳炎（BSE）（狂牛病）、羊のスクレイピーが含まれる。 これらの疾患は、正常なプリオンタンパク質（PrP）の構造の破壊によって引き起こされる。 破壊されたプリオンタンパク質は、通常のプリオンタンパク質を特徴付けるアルファヘリックス構造ではなく、ベータシート構造を特徴としている。 破壊されたプリオンタンパク質は、追加の正常なプリオンタンパク質を破壊させ、凝集し、最終的に致命的な病気を引き起こす破壊されたタンパク質の数を増加させる。 プリオンタンパク質は疾患の中心であるため、患者のプリオンタンパク質レベルを下げることは有望な治療アプローチと見なされている。
上級著者であるVallabh博士 は、母親を遺伝性プリオン病の致命的な家族性不眠症で亡くしている。母親が 52歳で常染色体優性致命的家族性不眠症 （FFI）で死亡した後、FFIを引き起こす変異プリオンタンパク質遺伝子を持っていることを知った。当時、Vallabh博士はキャリアを切り替えて科学者になり、治療を提唱した。 最近、彼女と彼女の同僚は、プリオンタンパク質のレベルを低下させるアンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）が、変異タンパク質を産生する動物の生存を延長できることを観察した。 これらの初期データは有望だったが、治療法の開発が可能になる前に、多くの重要な疑問が残っていた。
新しい研究では、プリオンタンパク質をターゲットとするASOの拡張セットと終末プリオン病の忠実なモデルを使用して、著者らは本格的な臨床開発の基礎を築いた。 彼らは、ASOがin vivoで機能するメカニズムを定義し、プリオンタンパク質の減少がプリオン感染動物の生存を3倍にすることができることを示している。 比較的少量のプリオンタンパク質減少でさえ、有意な生存利益をもたらす。
PrPの減少は、5つのプリオン株のうち5つ、および一連の異なる治療時点で有効であることが示された。 プリオンタンパク質の低減は、症状が見られる前に効果的であることが示された。 著者らはさらに、プリオンタンパク質低下治療の単回投与が、脳の病理が定着した後でも、翻訳可能なバイオマーカーを逆転させることができることを初めて示した。
NARは、この原稿はNARの査読者および編集者によって「画期的な論文」としてノミネートされたと述べた。 レビューアーは、「これらの発見は、オフターゲット効果の欠如および薬剤耐性株の欠如に関する観察に加えて、プリオン病に対する有望な道としてのASO媒介プリオンタンパク質低下をサポートしている」と述べた。 NARの幹部編集者であるDavid Corey 氏は、「この複数の研究所でのコラボレーションにより、臨床開発と検査への道筋が示され、プリオン低下療法の説得力のある事例が構築された。」と述べた。
Vallabh 博士は、夫であり共著者であるMinikel 博士とともに、ブロード研究所とハーバード大学でプリオン病の予防薬を開発するイニシアチブを共同で率いている。 彼女は、プリオンタンパク質低下薬の発見と前臨床開発、遺伝子プリオン病におけるバイオマーカーとナチュラルヒストリーの特徴付け、および予防薬開発のためのクリニカルパスの確立に取り組んでいる。
彼女の個人的な話は、ニューヨーカー、NPR、およびWIRED で語られている。
BioQuick News:“Breakthrough Article” in Nucleic Acids Research Presents Data Supporting Full-Scale Clinical Development of Antisense Oligonucleotides (ASOs) for Possible Treatment of Prion Diseases Such As Fatal Familial Insomnia & Creutzfeldt-Jakob Disease
