細胞の「エネルギー工場」であるミトコンドリアの機能不全によって引き起こされる、稀ながらも深刻な遺伝性疾患。これまで治療法がなかったこの病気に、初めて光が差すかもしれません。スウェーデンの研究者たちが、欠陥のある酵素の働きを助ける画期的な分子を発見し、未来の治療薬開発への道を切り開きました。この医学的ブレークスルーは、遺伝的欠陥が細胞のエネルギー生産を妨げる、稀ではあるものの重篤な疾患に対する初の治療法につながる可能性があります。スウェーデンのヨーテボリ大学の研究者たちが、正常に機能するミトコンドリアを増やすのに役立つ分子を特定したのです。
POLG遺伝子の変異によって引き起こされるミトコンドリア病は、その重症度が様々です。幼児期においては、これらの疾患は急速に脳の損傷や生命を脅かす肝臓の問題を引き起こす可能性があります。また、小児期の後半に筋力低下、てんかん、臓器不全に苦しむ子供たちもいます。POLG遺伝子の変異は、2025年3月にルクセンブルクのフレデリック・オブ・ナッサウ王子がわずか22歳で亡くなった際にメディアの注目を集めました。POLG遺伝子は、ミトコンドリアDNAを複製する酵素であるDNAポリメラーゼガンマの産生を調節します。これがなければミトコンドリアは正常に機能できず、結果として細胞にエネルギーを供給できなくなります。
画期的な発見
ヨーテボリ大学サーレグレンスカ・アカデミーのマリア・ファルケンバーグ教授（Maria Falkenberg）とクラエス・グスタフソン教授（Claes Gustafsson）が、2025年4月9日に学術誌Natureに掲載された本研究を主導しました。このオープンアクセス論文のタイトルは、「Small Molecules Restore Mutant Mitochondrial DNA Polymerase Activity（低分子化合物が変異型ミトコンドリアDNAポリメラーゼの活性を回復させる）」です。
「私たちは、PZL-Aという分子が、変異したDNAポリメラーゼガンマの機能を回復させ、患者由来の細胞におけるミトコンドリアDNAの合成を改善できることを実証しました。これにより、ミトコンドリアが細胞にエネルギーを供給する能力が向上します」とファルケンバーグ教授は述べています。
「これは画期的なことです。なぜなら、低分子が欠陥のあるDNAポリメラーゼの機能を改善できることを初めて実証できたからです。私たちの結果は、全く新しい治療戦略への道を開くものです」とグスタフソン教授は語ります。
研究室から医薬品へ
20年以上にわたる基礎研究が、PZL-Aの発見につながりました。この分子は、プレッツェル・セラピューティクス社（Pretzel Therapeutics）との協力のもと、数百もの化合物を分析した結果、同定されました。同社では、本*Nature*論文の主著者の一人であるサイモン・ジルー（Simon Giroux）氏が、この分子の化学的開発を主導してきました。これまでのところ、この分子は患者由来の細胞や動物モデルで研究されています。
サーレグレンスカ・アカデミーの博士課程の学生であるセバスチャン・バレンズエラ氏（Sebastian Valenzuela）は、クライオ電子顕微鏡などを用いて、この分子の構造を解析しました。
「私たちは、この分子が酵素の2つの別々の鎖の間に、どこに結合するかを正確に示しています。結合部位は非常に特異的であり、これが酵素の働きや、それにどう影響を与えられるかを理解するのに役立ちます」と、本研究の筆頭著者であるバレンズエラ氏は述べています。
プレッツェル・セラピューティクス社は、健康なボランティアを対象に安全性を試験するため、この分子の改良版を用いた第I相臨床試験を間もなく開始する予定です。ミトコンドリアDNAの欠乏は、他のミトコンドリア病、加齢関連疾患、神経変性疾患でも見られるため、PZL-Aに類似した物質は、より広範な治療用途を得る可能性があります。
プレッツェル・セラピューティクス社は、ヨーテボリ地域のライフサイエンスクラスターの一員であり、スウェーデンでの事業はGoCo Health Innovation Cityで行われ、本社はボストン郊外のマサチューセッツ州ウォルサムにあります。
[News release] [Nature article]
チームメンバー：後列左からマリア・ファルケンバーグ、エミリー・ホバーグ、クレス・グスタフソン。前列左から：ベルティル・マカオ、セバスチャン・バレンズエラ、カタリーナ・ヨハンソン。(写真：ニクラス・ルンド）
