なんだか最近疲れやすい、エネルギーが足りない…。そう感じることはありませんか？その原因は、私たちの細胞の中にあるエネルギー工場「ミトコンドリア」の機能低下にあるかもしれません。ミトコンドリアの機能不全は、加齢や様々な病気と関連しており、有効な治療法が少ないのが現状です。しかしこの度、米国のソーク研究所が、このエネルギー代謝と筋肉の疲労を回復させる鍵となる可能性を秘めた、新しい治療ターゲットを発見しました。まるで運動したかのように、細胞を元気づけることができるとしたら、それは多くの人にとって希望の光となるでしょう。
筋肉のエネルギー産生を高める鍵「エストロゲン関連受容体」を発見
ソーク研究所の新しい研究は、エストロゲン関連受容体がエネルギー代謝を修復し、筋肉疲労を改善する鍵となる可能性を示唆しています。私たちの体中で、豆のような形をした微細な構造物であるミトコンドリアが、摂取した食物を利用可能なエネルギーに変換しています。この細胞レベルの代謝は、多くの燃料を必要とする筋肉細胞で特に重要です。しかし、5,000人に1人が機能不全のミトコンドリアを持って生まれ、また多くの人々が加齢や、がん、多発性硬化症、心臓病、認知症といった病気に関連して後天的に代謝機能不全を発症します。
ミトコンドリア機能不全の治療は困難ですが、ソーク研究所の最近の発見は、エストロゲン関連受容体と呼ばれるタンパク質群が、新しく効果的な治療標的になりうることを示しています。科学者たちは、エストロゲン関連受容体が、特に運動中の筋肉細胞の代謝において重要な役割を果たしていることを発見しました。私たちの筋肉がより多くのエネルギーを必要とするとき、エストロゲン関連受容体はミトコンドリアの数を増やし、筋肉細胞内でのエネルギー出力を高めることができるのです。
2025年5月12日に学術誌PNASで発表されたこの研究結果は、エストロゲン関連受容体を活性化させる薬の開発が、筋ジストロフィーのような代謝性疾患を持つ人々のエネルギー供給を回復させる強力な手段となりうることを示しています。論文のタイトルは「Estrogen-Related Receptors Regulate Innate and Adaptive Muscle Mitochondrial Energetics Through Cooperative and Distinct Actions（エストロゲン関連受容体は協調的かつ異なる作用を通じて筋肉の生来的および適応的なミトコンドリアエネルギー産生を調節する）」です。
「エストロゲン関連受容体は、古典的なエストロゲン受容体とよく似ていますが、その機能はあまり理解されていませんでした」と、シニア著者であり、ソーク研究所の教授兼マーチ・オブ・ダイムズ記念基金分子発生生物学講座教授のロナルド・エバンス博士（Ronald Evans, PhD）は述べています。「私たちの研究室は1988年にエストロゲン関連受容体を発見し、エネルギー代謝におけるその役割を最初に認識した一つです。そして今回、エストロゲン関連受容体が私たちの筋肉におけるミトコンドリアの成長と活動に不可欠な駆動因子であることを突き止めました。これにより、代謝機能不全を伴う多くの異なる疾患における筋力低下や疲労を治療するための、非常に有望な標的となります。」
1980年代、エバンス博士は「核内ホルモン受容体」と名付けたタンパク質ファミリーの画期的な発見を主導しました。これらのホルモンによって活性化される受容体は、私たちのDNAに結合し、どの遺伝子が「オン」または「オフ」になるかを制御します。エストロゲン関連受容体は、このファミリーの一分野です。これらは心臓や脳など、機能するために多くの燃料を必要とする体の部分でしばしば見られます。この事実に着想を得て、エバンス博士のチームは、もう一つの高エネルギー器官である骨格筋の代謝調節におけるその潜在的な役割を探求することにしました。
筋肉は、特に運動時に多くのエネルギーを必要とします。実際、運動は、細胞がより多くの燃料を生産するためにミトコンドリアの数を増やす「ミトコンドリア生合成」を引き起こす主要なシグナルの一つです。しかし、筋疾患や代謝性疾患を持つ人々にとって運動は困難であるため、科学者たちはこのプロセスを刺激する別の方法を探してきました。
「ミトコンドリアは私たちの細胞のエネルギー工場ですから、運動すればするほど、筋肉はより多くのミトコンドリアを必要とします」と、筆頭著者でエバンス研究室のスタッフサイエンティストであるウェイウェイ・ファン博士（Weiwei Fan, PhD）は言います。「このことから、もし運動がどのようにミトコンドリア生合成を誘導するかを理解できれば、同じメカニズムを薬理学的に標的にして、運動するには衰弱しすぎている人々のためにこのプロセスを誘発できるのではないかと考えました。」
エストロゲン関連受容体が筋細胞代謝に関与しているかを判断するため、ファン博士らはマウスの筋組織で3つの異なるタイプの受容体（α、β、γ）を欠損させ、その影響を調べました。その結果、最も豊富なのはα受容体でしたが、この受容体のみの欠損が筋組織に与える影響は軽微でした。さらに、全体の4%しか占めないγ受容体が、通常の状態ではα受容体の喪失を補うことができることも分かりました。もしαとγの両タイプを欠損させると、筋肉のミトコンドリアの活動、形状、サイズに深刻な障害が生じました。
では、なぜαタイプのエストロゲン関連受容体（ERRα）がこれほど過剰に存在するのでしょうか？チームは、その答えが運動に応じて筋肉が適応し成長するのを助けるためであると仮説を立て、マウスに回し車で運動させました。この運動はミトコンドリア生合成を引き起こし、研究者たちはERRαがそのプロセスに関与しているかを評価することができました。この実験により、ERRαを失うだけで、運動によって誘発されるミトコンドリア生合成が完全に阻害されることが明らかになりました。
これまでの研究では、運動によるミトコンドリアの増加は、体中のミトコンドリアのマスター制御因子として知られるPGC1αという別のタンパク質によって駆動されることが示されていました。問題は、ERRのような核内ホルモン受容体とは異なり、PGC1αは遺伝子に直接結合できないため、その仕事を遂行するためにパートナーとなるタンパク質を必要とすることです。この間接的な作用は、PGC1αを治療薬開発の標的としてより困難なものにしています。
エバンス研究室が運動後の筋細胞を調べたところ、PGC1αがERRαとパートナーを組んでミトコンドリア生合成を駆動していることが分かりました。しかしPGC1αとは異なり、ERRαはミトコンドリアのエネルギー関連遺伝子に直接結合してそれらを「オン」にすることができるため、筋肉のミトコンドリア性能を向上させる有望な標的となります。
「私たちの発見は、エストロゲン関連受容体を活性化させることが、人々の筋肉に燃料を供給するだけでなく、全身にわたって他の有益な効果をもたらす可能性を示唆しています」とファン博士は言います。「ミトコンドリア機能とエネルギー代謝を改善することは、脳や心臓を含む多くの異なる器官系を強化する助けとなるでしょう。」
筋細胞におけるエストロゲン関連受容体の機能を理解することは、ミトコンドリア機能不全の影響を受ける体のあらゆる部分を治療するための新たな機会を創出します。今後の研究では、αおよびγタイプの受容体の機能と調節を引き続き探求し、それが他の潜在的な治療標的に繋がる可能性があります。
