私たちの目には見えないミクロの世界では、生命の存続をかけた壮絶な戦いが絶えず繰り広げられています。その主役の一つが、地球上のあらゆる場所に存在する細菌と、その細菌に感染するウイルス「ファージ」です。ウイルスに感染された細菌は、どのようにして抵抗するのでしょうか？実は、細菌はウイルスの増殖を阻止するため、自らの細胞を犠牲にする「自爆スイッチ」のような高度な免疫システムを持っています。この度、そのスイッチがどのようにオンになり、巧妙な防御機構が発動するのか、その分子レベルでの謎が解き明かされました。
細菌免疫の鍵はタンパク質の「糸状集合」にあり
中国科学院生物物理学研究所と北京理工大学の共同研究チームは、細菌がウイルス感染から身を守るための中心的なメカニズムを解明しました。2025年5月8日に学術誌*Cell*で発表されたこの研究は、環状オリゴヌクレオチドを介したファージ対抗シグナル伝達システムと呼ばれる免疫機構が活性化する際に合成される環状ジヌクレオチドが、どのようにして下流の免疫応答を実行するのかを明らかにしました。CDNsは、実行役となるホスホリパーゼ（リン脂質分解酵素）というタンパク質のフィラメント状集合（糸状の構造に集まること）を引き起こし、細胞膜を破壊するというのです。
CBASSは、哺乳類のcGAS-STING経路と進化的に関連のある、広範に見られる細菌の抗ウイルス免疫システムであり、環状ヌクレオチドのシグナルを合成し、実行役のタンパク質を活性化させて細胞死を誘導し、ウイルスの増殖を防ぎます。このCell誌の論文は、「Cyclic-Dinucleotide-Induced Filamentous Assembly of Phospholipases Governs Broad CBASS Immunity（環状ジヌクレオチド誘導性のホスホリパーゼのフィラメント状集合が広範なCBASS免疫を司る）」と題されています。
CBASSは細菌における極めて重要な自然免疫防御機構であり、その中心となる実行役のモジュールは、真正細菌から真核生物の免疫系に至るまで進化的に保存されています。これまでの研究でCDNsが鍵となるシグナル分子であることは特定されていましたが、それらが下流の実行役タンパク質をどのように活性化するのか、その正確な分子的詳細は不明なままでした。
研究チームは、CBASSシステムにおける代表的なホスホリパーゼ実行因子であるCapEに注目し、クライオ電子顕微鏡法とX線結晶構造解析を組み合わせた統合的アプローチを用いて、その構造を3つの異なる状態で決定しました。すなわち、「不活性な二量体」、「CDNが結合した高次の集合体」、そして「基質アナログが結合した触媒活性模倣状態」です。これらの構造のスナップショットを合わせることで、CapEの活性化の根底にある完全な構造変化の様子を捉えることができました。
この研究結果は、CapEがCDNに結合すると、劇的な構造再編成を遂げることを示しています。この変化によって触媒部位が露出し、秩序だったフィラメント状への重合が促進されます。これらのフィラメントは、リン脂質を切断するための活性なプラットフォームとして機能し、細菌の免疫応答の迅速かつ強力な活性化を可能にします。
さらに、構造に基づいた変異導入実験により、フィラメントの形成と酵素活性の両方が、CBASSを介した膜破壊とプログラム細胞死（計画的な細胞死）に不可欠であることが確認されました。これらの結果は、この活性化メカニズムの機能的な重要性を裏付けています。
本研究は、CDNの感知と実行役タンパク質の活性化との間の直接的な分子的関連性を確立することで、CDNがどのようにして膜を標的とする免疫応答を引き起こすかについての統一モデルを提供しました。さらに、フィラメント形成が、多様な免疫システムにおいて酵素活性を調節するための、広く保存された戦略であることを明らかにしています。
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