ポンペウ・ファブラ大学のトランスレーショナル合成生物学研究所が主導した実験的研究により、皮膚細菌の一種を効率的に操作して、皮脂産生を調節するタンパク質を産生させることができることが示された。この応用は、追加試験の後、ニキビ治療に使われる可能性がある。国際研究チームが、ポンペウ・ファブラ大学医学・生命科学部のトランスレーショナル・シンセティックバイオロジー研究室の主導で、皮膚細菌の一種であるCutibacterium acnesを効率的に工学的に改変し、ニキビ症状の治療に適した治療用分子を産生・分泌させることに成功しました。このエンジニアリングされた細菌は、皮膚細胞系での有効性が検証され、マウスでの配達も確認されました。この発見は、皮膚の変化や他の疾患を治療するために、従来扱うことができなかった細菌を工学的に改変する道を広げるものです。研究チームは、ベルビチェ生物医学研究所（Idibell）、バルセロナ大学、遺伝子調節センターのプロテインテクノロジーファシリティ、Phenocell SAS、メディツィニシェ・ホッホシューレ・ブランデンブルク・テオドール・フォンターネ、ルンド大学、およびオーフス大学の科学者から成ります。
ニキビは、毛包や脂腺の閉塞や炎症によって引き起こされる一般的な皮膚疾患です。その外見は、白ニキビや黒ニキビから膿疱や結節に至るまで様々で、主に顔、額、胸、上背部、肩に現れます。ニキビは思春期に最も一般的ですが、あらゆる年齢の人々に影響を与える可能性があります。
ニキビの最も重症なケースは、毛包内の細菌を殺すために抗生物質で治療されるか、ビタミンAの誘導体であるイソトレチノイン（アキュテインとして知られています）で治療されます。イソトレチノインは、皮脂を産生する上皮皮膚細胞であるセボサイトの死を誘発することによって皮脂を減少させることが知られています。しかし、これらの治療法は、特に抗生物質の場合の光感受性や、イソトレチノインの場合の先天異常や皮膚の極端な剥離など、重大な副作用を引き起こす可能性があります。
2024年1月9日にNature Biotechnologyで公開された新しい研究の結果は、研究者がCutibacterium acnesのゲノムを編集し、ニキビ薬イソトレチノインの媒介者であるNGALタンパク質を産生・分泌するように成功したことを示しています。このタンパク質はセボサイトの死を誘発することによって皮脂を減少させることが示されています。記事のタイトルは「Delivery of a Sebum Modulator by an Engineered Skin Microbe in Mice.（マウスにおけるエンジニアリングされた皮膚微生物による皮脂調節因子の配達）」です。
「私たちは、自然が既に持っているものを利用して、標的化されたアプローチを持つ局所療法を開発しました。皮膚に生息する細菌を改変し、私たちの皮膚が必要とするものを産生させるようにしました。ここでは、ニキビの治療に焦点を当てましたが、このプラットフォームは他のいくつかの指摘に拡張することができます」と、研究の第一著者であるナスターシャ・クネデルセダー博士（Nastassia Knödlseder, PhD）は述べています。
細菌工学の道を広げる
「これまで、C. acnesは扱いにくい細菌と考えられていました。DNAを導入し、ゲノムに挿入された要素からタンパク質を産生または分泌させることは非常に困難でした」と、UPFトランスレーショナル・シンセティックバイオロジー研究室のポスドクであるクネデルセダー氏は説明します。
しかし、C. acnesは、毛穴の奥深くにあるそのニッチな環境、皮膚のホメオスタシスにおける重要性、治療的なターゲットとの密接な接触、そして人間の皮膚に適用した場合に成功裏に植え付けられることが示されたことから、皮膚疾患を治療するための合成生物学的なシャーシとして魅力的であるとされています。これらの理由から、これまでエンジニアリングが不可能であったこの細菌のゲノムを編集することに彼らは固執しました。
C. acnesのゲノムを編集するために、マルク・ゲル博士（Marc Güell PhD）が率いる研究チームは、細胞内でのDNAの配送、DNAの細胞内安定性、および遺伝子の発現を改善することに焦点を当てました。科学者たちは、移動遺伝子要素、プラスミド、または抗生物質耐性など、規制上の懸念を生じさせる要素の使用を避けるために規制対策を考慮しました。したがって、結果として得られた合成細菌には、「現実の応用」を可能にする安全機能があり、将来の人間の治療薬として検討されています。
合成C. acnesは、細胞系においてNGALを産生・分泌し、皮脂の産生を調節することができます。この細菌をマウスの皮膚に適用した場合、これまでにエンジニアリングされた細菌をテストすることができる唯一の動物モデルであるマウスにおいて、細菌は移植され、生き続け、NGALタンパク質を産生します。しかし、マウスの皮膚は人間のそれとは比較になりません。マウスの皮膚は毛が多く、緩く、脂質が少なく、汗のメカニズムが異なります。したがって、人間の皮膚をよりよく表現する代替モデル、例えば3D皮膚モデルの必要性があります。
治療薬への道
「私たちは、複数の疾患を治療するために任意の細菌を編集する扉を開く技術プラットフォームを開発しました。現在、私たちはC. acnesを使用してニキビを治療することに焦点を当てていますが、皮膚感覚や免疫調節に関連するアプリケーションのためにスマート微生物を作成する遺伝的回路を提供することができます」と、ゲル博士は指摘します。
同じ戦略に従って、この研究ラインは「SkinDev」のヨーロッパプロジェクトの下で続けられます。このプロジェクトでは、トランスレーショナル・シンセティックバイオロジー研究室とそのパートナーが、乾燥肌、湿疹、および特に幼児に一般的な重度の刺激を特徴とする慢性の皮膚炎症状であるアトピー性皮膚炎に対処するためにC. acnesをエンジニアリングします。
生きた治療戦略は個別に検証されるべきですが、研究者たちはエンジニアリングされていないC. acnesがすでに患者の皮膚に安全かつ効果的にテストされているため、これらのスマート微生物を人間に適用することに楽観的です。
[News release] [Nature Medicine abstract]
