2017年Lasker-DeBakey Clinical Medical Research Awardは､子宮頸がんその他のがんを予防するヒト･パピローマウイルス (HPV) ワクチン開発を可能にする技術の進歩に携わった2人の科学者を顕彰した｡
Dr. Douglas R. LowyとDr. John T. Schiller (いずれもNational Cancer Institute所属) は､大きな公衆衛生問題に取り組み､大胆ながら計算されたアプローチで圧倒的な困難を乗り越えた｡
2人は､女性のがんとしては世界的にも発生率第4位の子宮頸がんや､HPVによって引き起こされる他の悪性腫瘍､疾患の発生率と死亡率を引き下げる安全で効果的なワクチンの設計図をいくつか開発した｡毎年新しく50万人を超える女性が子宮頸がんと診断され､毎年25万人を超える女性がこの悪性腫瘍のために亡くなっている｡
2008年にノーベル生理学･医学賞を受賞したDr. Harald zur Hausenは､1980年代にこの疾患と特定タイプのHPVの感染との関係を突き止めている｡その結果､子宮頸がんの70%程度がHPV16とHPV18によるものと判明しており､残り30%は10種の他のタイプのHPVによるものと突き止められている｡
さらに､HPV16､HPV18,その他の｢ハイリスク｣HPVは､外陰部､膣､陰茎､肛門､咽喉などのがんの原因になっている｡ 他のHPVファミリーには陰部疣贅の原因になるものもあり､HPVウイルスは性行為によって伝染するが､通常､感染症状そのものは自然に治る｡ところが､中にはしつこいものもあり､また､ハイリスクHPVはがん遺伝子を持っており､その活動が宿主細胞の無制限の増殖につながる｡
正常細胞ががん細胞に変化するには少なくとも15年､通常はそれ以上の年月がかかる｡1990年代初め頃には､危険なタイプのHPVによるしつこい感染を防ぐワクチンがかなりの規模で公衆衛生の改善となって現れていることに気づいていたはずである｡
生存しているが不自由なウイルスワクチンは、麻疹や流行性耳下腺炎などの多数の徴候を打ち消してきたが、弱体化したウイルスの中でさえも、HPVのがん促進遺伝子を体内で解き放つ可能性はあまりにも危険だと考えられた。したがって、防御免疫応答を呼び起こすために、Drs。 LowyとSchillerは、非発がん性のHPV16のみを含むワクチンを作りたいと考えました。
HPVの二十面体形状を共有する他のウイルスのコートタンパク質のように行動することを望んでいたので、微生物の表面上のタンパク質L1およびL2は、最優秀候補として浮上した。試験管では、これらのタンパク質は、そのままの状態のウイルスに似た構造の粒子に配列することができます。 L1および/またはL2が同様に自己組織化することができれば、得られるウイルス様粒子（VLP）はワクチンの基礎を提供する可能性がある。 VLPにはゲノムがないため、病気を引き起こすことはありません。しかし、HPVの構造を模倣することによって、それらは防御的な抗体反応を促す可能性がある。
1991年に、Ian Frazer博士（それから、オーストラリアのブリスベンにあるアレクサンドラ皇女病院）は、HPV16粒子をL1とL2から一緒に産生できると報告しましたが、いずれか単独ではできませんでした。電子顕微鏡検査では、粒子は他の乳頭腫ウイルスよりも小さく、Frazer博士は「不完全に組み立てられた」と推定した。彼はワクチンの基礎となるかもしれないと示唆したが、その考え方をテストする方法はなかった。牛のいぼを引き起こすウシ乳頭腫ウイルス（BPV）の状況とは異なり、実験系は発癌性ヒトパピローマウイルスによる感染を測定することができなかった。したがって、科学者は、HPV16感染を妨げる不活性化抗体などの薬剤を同定することができなかった。
Drs。 LowyとSchillerは、扱いやすいワクチン開発計画を作りたがっていました。多分彼らは、BPVに対するワクチンを作ってHPVへの主要な側面を移すことができると考えていたのでしょう。彼らは、研究室で増殖した細胞でBPV感染を定量化するために、先にDr. Lowyが開発した方法を使用することができました。この選択肢とその根拠は、ベンチャーの成功にとって重要な役割を果たしました。
1991年、Dr. LowyとDr. Schillerの博士研究員Reinhard KirnbauerがBPV VLPの生成を試み始めました。同チームは、昆虫細胞にウイルスタンパク質を製造することを決定した。その理由は、これらの細胞は膨大な量になっており、米国連邦医薬品局（FDA）はこれらの細胞で産生された他のタンパク質の臨床試験を承認したからである。
昆虫製のBPV L1を、真正なBPV粒子に似ている外観およびサイズのVLPに組み立てた。 Dr. KirnbauerはVLP含有昆虫細胞を粉砕し、その混合物をウサギに注入した。その後、動物の血液血清が実験室で増殖した細胞のBPV感染を鎮めたかどうかを調べた。典型的には、試験物質を希釈することができる程度から力価を計算し、依然として感染力を抑制する。血清はうまく働き、Kirnbauer博士は実験を3回繰り返してから、もはや抑制を検出しなかった点（百万分の一希釈）に達した。
1992年に報告されたこのエキサイティングな観察は、L1のみからなるVLPが強力な免疫応答を引き起こすことを示した。しかし、Dr. LowyとDr. Schillerは、牛の疣贅ではなく、子宮頸がんを摘出することを目指していたので、彼らの発見をHPVに翻訳しなければなりませんでした。最初は、うまく行かなかった。
組立特性を定義する - 定義する瞬間
HPV16 L1は、BPV L1とは対照的に、組み立てが不十分です。研究者たちは彼らの頭を傷つけたので、使用していたHPV16の原因が問題を引き起こしているのかどうか疑問に思った。ツルハウゼン博士が子宮頸癌標本から得た元の分離株で、これはこの分野における標準的な基準株であった。がん細胞は遺伝的変化を促進する点で優れているので、おそらくこのHPV16はVLPを形成する能力を損なう変化を起こしたとローリー博士とシラー博士は推測している。研究チームは、癌ではなく良性子宮頸部感染に由来する2つのHPV16分離株を取得し、L1タンパク質がL2タンパク質なしで効率的に集合することを1993年に報告した。研究者らは、元来の子宮頸癌分離株と非悪性分離株とで異なるL1の特定のアミノ酸を同定した。この1アミノ酸は、適切に組み立てるために不可欠でした。
Lowy博士とSchiller博士は、真のHPV L1 VLPsを豊富に供給して、市販のワクチンメーカーの関心を喚起し始めました。最初の反応はまれではなかったが、1992年11月、Merck＆Co.、Inc.のワクチン開発の巨人であるMaurice Hilleman博士（1983年Lasker Public Service Award）を訪問したとき、彼はワクチンが働くと宣言し、それを作るだろう。その後、バイオテクノロジー企業のMedImmuneも研究者にアプローチしました。この2つの企業は、他の性感染症に対する集中的なワクチンプログラムが失敗し、HPV予防をテストするための臨床試験が長く費用がかかるため、このプロジェクトを実施する上で大きな勇気と献身を示しました。
1996年中頃までに、Dr. Lowy'sとDr. Schiller'sを含むいくつかのグループが、ウサギ、ウシ、およびイヌ乳頭腫ウイルスのL1 VLPに対する抗体が全動物において病気を回避することを立証した。さらに、Lowy博士とSchiller博士は、HPV16から作製したL1 VLPが実験室で増殖した細胞でウイルス不活性化抗体の産生を引き起こすかどうかを試験する方法を発明した。彼らは、この系を用いて、遺伝的に正常なHPV16由来のVLPであるが、HPV16感染を強力に阻害する抗体のアセンブリ欠陥を有する参照バージョンではないことを実証した。 L1 VLPがパピローマウイルス病およびHPV16 L1 VLPの明らかな免疫学的筋肉を妨げる可能性があるという証拠を考えると、ヒトにおける戦略を試験する時が来た
ドリームワクチン
Lowy博士とSchiller博士は、Johns Hopkins大学の科学者と共同で、36人の健康な成人にHPV16 L1 VLPワクチンの最初の臨床試験を実施しました。 2001年に、彼らは安全であり、強力な免疫応答を促したと報告した。翌年、Merck＆Co.、Inc.およびその同僚の研究者らは、性的に活発な女性におけるHPV16感染を予防できるかどうかを評価することによって試験したL1 VLPワクチンの有効性に関する結果を発表した。ワクチン接種を受けた約800人のボランティアのうち、プラセボを受けた個体のうち41人は、HPV16による持続的な子宮頸部感染症を発症しなかった。
対照的に、HPV16以外のHPV型によって引き起こされる潜在的に前癌性の子宮頸部細胞を、2つの群の同数の女性が発症した。この観察は、1つのタイプのHPV VLPでの免疫が、せいぜい他のタイプによる感染からの限定された防御を提供するという証拠を蓄積する重さを加えた。
2年後、MedImmuneのHPVワクチンプログラムを引き継いだグラクソ・スミスクラインのチームが、HPV18とHPV16 L1 VLPからなるワクチンを用いて同様の研究を発表した。二重作用剤は、それが代表するHPV型による持続感染を防止し、悪性腫瘍を引き起こす異常な細胞増殖も阻止した。
その後数年間、追加の臨床試験が確認され、両社のワクチンでこれらの結果が拡大されました。メルク社はHPV6とHPV11 VLPをそのブレンドに加え、これらの成分が生殖器疣贅を救うことを示しました。
女性の子宮頸部前癌および癌の予防のために、メルク（Gardisil（商標））およびGSK（Cervarix（商標））ワクチンは、それぞれ2006年および2009年にFDA承認を得た。ガルジシルはまた、男性および女性の性器疣贅および肛門異常ならびに外陰および膣の潜在的悪性増殖に対して防御することも承認されている。 5つの追加の高リスクHPVタイプをカバーする第二世代のガージシルワクチンも現在入手可能です。
HPV感染とがん診断との間の遅れは、悪性腫瘍を減らすためのワクチンの推定能力が少なくとも2030年まで明らかにならず、その効果は、特に国家ワクチン接種プログラムが強い国では明らかであることを意味する。たとえば、オーストラリアでは、若い女性の性器疣贅や前癌性子宮頸部異常の発生率が急激に低下しています。
2015年までに、全世界の女性4700万人、北米1300万人が3回のHPVワクチン接種を受けました。世界中で1,200万人、北米で7百万人が1つまたは2つを受け取っていました。米国では、日常的なHPVワクチン接種は2006年から女子で、2011年からは男子でお勧めしています。 2015年までに、男性および女性（13-17歳）の28％および42％のみが少なくとも3回のHPVワクチン接種を受けた。青年期の男性および女性のそれぞれ50％および63％が、少なくとも1つを受けていた。
子宮頸がんは、スクリーニングや治療プログラムが不足しているため、開発途上国に特に大きな被害を受ける。 HPVワクチンの広範な普及は、その負担を大幅に縮小する可能性がある。強力なデータは、単回投与が強力な保護を提供できることを示唆している。 LowyとSchillerは現在、その命題をテストするために大きな努力をしてきました。単回投与ワクチン接種スケジュールは、ワクチンの可能性を世界で最も貧しい住民に引き渡す可能性を高めます。
Lowy博士とSchiller博士は、創造的思考と問題解決を通して、製薬企業が生命を脅かす癌を引き起こす微生物であるHPVのワクチンを開発する道を開いた基礎戦略を策定しました。これらの革新的な取り組みの臨床上および公衆衛生上のメリットは、まだ初期段階にありますが、その影響はすでに世界に広がっています。
この投稿は、Evelyn Straussによって作成されたLasker Foundationのプレスリリースから引用されました。
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原著へのリンクは英語版をご覧ください
Lasker-DeBakey Clinical Medical Research Award 2017 Goes to NCI’s Douglas R. Lowy & John T. Schiller for Technological Advances That Enabled Development of HPV Vaccines for Prevention of Cervical Cancer and Other Tumors Caused by HPV
