Johns Hopkins病院の研究: 早期膵臓がんの液相生検で､がん固有のDNAとタンパク質マーカーを検出
Johns Hopkins病院の研究チームは､早期膵臓がんのがん固有のDNAとタンパク質バイオマーカーを検出する血液検査法の開発を発表した｡複合｢液相生検｣で､早期膵臓がん患者221人の血液サンプルのバイオマーカーを検出したのである｡
2017年9月4日付PNAS誌オンライン版に論文が掲載されたこの研究で､DNAとDNAの産物であるタンパク質との双方のマーカーの検出で疾患を判定する方法は､DNAのみの検出よりも2倍も正確であることを示している｡そのような液相生検は､血液中を無数の正常なDNAが流れる中からがん固有のDNA分子を拾い上げることを狙いとしている｡がんはその突然変異したDNAを血流中に放出する傾向があるため､ゲノム･シーケンシング･ツールを使って血液をふるいにかけると､そのようながん固有のDNAを見つけることができる｡
Johns Hopkins University School of MedicineのAssistant Professor of Surgeryを務めるJin He, MDは､｢早期膵臓がんは､ほとんどの場合イメージング･スキャンの際に偶然発見されるだけで通常は何の症状も見せない｡その結果､しばしばかなり進行してから発見されるため､切除､手術を行うことが難しい状態になっている｣と述べている｡Dr. Heは､｢過去30年間､切除可能な段階でがんを発見することに関してはほとんど進歩を見せていない｡この検査法の効力がもっと大規模な研究で確かめられれば､早期の症候を見せない膵臓がんの発見に用いることができるようになる｣と述べている｡また､研究チームは､｢この検査法はまだ研究室の外に持ち出せる段階ではないが､がんから血液中に放出されるタイプの突然変異DNAはきわめてがん固有のものだ｣としている｡
ジョンズ・ホプキンス・キンメルがんセンターのルードヴィヒ・センターの共同ディレクターであるバート・ヴォーゲルシュタイン（Bert Vogelstein）医師は、「がん関連DNAが個体の血液中に見つかると、癌になる可能性は非常に高い」と語る。 Vogelstein博士のチームおよび他の研究者は、進行癌患者の85％以上が血液中でDNAを同定できることを示しています。しかし、この研究の前には、癌の遺伝的状態を事前に知ることなく、早期癌患者の血液中のDNAのような小さなDNAを検出する感度は知られていなかった、と科学者たちは言う。
この新しい研究では、オーストラリア、韓国、インディアナ、ピッツバーグ、メイヨークリニックの病院で膵臓を切除する手術を受けたステージIおよびIIの膵臓癌の男性および女性221名（主に白人）から血液および腫瘍組織サンプルを採取したロチェスター）、ニューヨークのメモリアル・スローン・ケッタリング、ジョンズ・ホプキンス病院。癌、自己免疫疾患、または慢性腎臓病の既往歴のない182人の患者が、研究のために血液を寄贈しました。
研究者らは、早期膵癌の早期マーカーであるKRAS遺伝子単独のDNAの突然変異について、彼らの血液スクリーニングツールを用いて早期膵癌を有する221人の患者のうち66人（30％）を同定することができた。
しかし、この研究に取り組んだVogelstein博士の研究室のMD-PhD大学院生であるJoshua Cohen氏は、30％の検出率を改善し、より初期のがんを発見し、偽陽性を回避することを目標としていました。
そこで、彼らは血液中を循環するタンパク質バイオマーカーに目を向ける。このような循環タンパク質マーカーは、心臓発作による糖尿病および心筋損傷のような疾患の検出およびモニタリングならびに癌の既往歴のある患者のモニタリングに臨床的に使用されている。
研究者にとって特に興味深いのは、タンパク質バイオマーカーCA19-9であった。再発のために膵がん患者をモニターするために使用されています。しかし、再発モニタリングに使用されるCA19-9のレベルは低い（37単位/ mL）。なぜなら、医師は再発癌を迅速に特定したいからである。
がんのない人の中には、胆石がある人など、タンパク質のレベルが低い人もいるかもしれません。スクリーニング目的のために、CA19-9のレベルははるかに高い（100単位/ mL）必要があった。
Johns HopkinsのLudwig Centerの共同ディレクター、Kenneth W. Kinzlerは次のように述べています。「スクリーニング検査は、がんの陽性検査後の手順の心配や副作用を人々に救うために高い信頼性が必要です。
科学者が研究参加者の血液中のCA19-9のみを調べると、221人の患者のうち109人（49％）がそれを発見した。しかし、KRAS突然変異、CA19-9および他の3つのタンパク質バイオマーカーの検出を組み合わせた場合、科学者は221人の患者のうち141人（64％）において膵臓癌を正確に同定した。対照的に、対照群のうち、癌のない182人の対照群のうち1人だけが、5つのバイオマーカーのうちの1つの上昇を有した。
ジョンズ・ホプキンス大学医学部の准教授であり、学際的な膵臓嚢胞プログラムのディレクターであるAnne Marie Lennon博士は、「単独のマーカー単独では、ほとんどの人々の早期癌を特定することはできません。 「この研究は、血液検査で早期膵がんの検出を止めるために複数のマーカーを使用し、それらの患者をより早く、よりよく治療することが可能であることを示しています。
Vogelstein博士のチームは、彼らが検出した各KRAS突然変異が実際でありアーティファクトではないことを確実にするために開発した分子バーコードシステムを使用しました。例えば、彼らは、血液中で検出された突然変異と、腫瘍で検出された突然変異とが完全に一致していることを示した。彼らは、検出された突然変異が肺癌や結腸癌でもよく見られ、タンパク質とDNAのバイオマーカーを組み合わせて、いくつかの種類の早期癌を同定する同様のアプローチを使用することを計画していると言います。
Johns Hopkins Kimmel Cancer Centerの腫瘍学教授であるNick Papadopoulos博士は、この研究で説明されたアプローチに基づくスクリーニング検査の費用は、乳房と結腸直腸の検査で広く使用されている乳房X線撮影法と大腸内視鏡検査がん。 Papadopoulos博士は、「DNAマーカーとタンパク質マーカーの両方を、各患者の同じ血液検査から分析することができる」と述べている。このような試験を実施するために必要な技術は、タンパク質バイオマーカー検査とDNA配列決定を含むもので、すでに病院や商業施設で広く使用されている。
研究に貢献した他の科学者はAmmar A. Javed、Christopher Thoburn、Fay Wong、Matthew J. Weiss、Nita Ahuja、Martin A. Makary、Marco Dal Molin、Yuxuan Wang、Lu Li、Janine Ptak、Lisa Dobbyn、Joy Schaefer、ジョン・ホプキンスのナタリー・シリマン、マリア・ポポーリ、マイケル・ゴッギンズ、ラルフ・H・ハルバン、クリストファー・L・ヴォルフガング、アリソン・P・クライン、クリスティアン・トマセッティ。オーストラリアのWalter and Eliza Hall研究所のJeanne TieとPeter Gibbs、 C.インディアナ大学医学部のMax SchmidtとMichele Yip-Schneider; Memorial Sloan-Kettering Cancer CenterのPeter J. AllenとMark Schattner;ピッツバーグ大学のRandall E. BrandとAatur D. Singhi、メイヨークリニックのGloria M. Petersen;ソン・メディカルセンターのソンモモ、ソンチョル金、ソウル、イタリアのミラノにあるIRCCS San Raffaele Scientific InstituteのMassimo FalconiとClaudio Doglioni、テキサス大学MDアンダーソンがんセンターのAnirban MaitraとSamir M. Hanash。
PapGene、Sysmex Corporation、Life Technologies Corporation（Thermo Fisher Scientific）、Johns Hopkins大学のライセンス契約に基づき、Drs。 Papadopoulos、Kinzler、およびVogelsteinは、この刊行物のテクノロジーに対する使用料を受け取る権利があります。さらにDrs。 Papadopoulos、Kinzler、VogelsteinはPapGeneの創設者であり、PapGeneのコンサルタントとして働いています。さらに、Drs。 VogelsteinとKinzlerはSysmex Corporationの諮問委員会メンバーであり、Dr. Papadopoulosはこの会社の有償コンサルタントです。これらの取り決めは、利害対立の方針に従ってジョンズ・ホプキンス大学によって審査され承認された。
原著へのリンクは英語版をご覧ください
Liquid Biopsy Detects Tumor-Specific DNA and Protein Markers for Early-Stage Pancreatic Cancer, Hopkins Scientists Report
