チェックポイント阻害剤は、多くの癌患者にとって画期的な治療法だ。チェックポイント阻害剤は、腫瘍に対する免疫系の反応にかかる「ブレーキ」を取り除くことで効果を発揮するが、それでも約70%の患者がこの薬剤に反応しない。こうした非奏功者の中には、通常は癌細胞を排除するために働く免疫系のキラーT細胞が、腫瘍の境界まで侵入できない人がいることが発見された。ペンシルバニア大学人文科学部の生物学者であるウェイ・グオ博士らは、キラーT細胞が腫瘍に侵入できないようにするメカニズムを明らかにした。この研究は、2022年7月14日にNature Communicationsに掲載され、チェックポイント阻害剤に対する患者の反応性を予測するための新しいツールを提供するものだ。このオープンアクセス論文は「HRSリン酸化が免疫抑制性エクソソーム分泌を促進し、CD8+ T細胞の腫瘍への浸潤を抑制する（HRS Phosphorylation Drives Immunosuppressive Exosome Secretion and Restricts CD8+ T-Cell Infiltration into Tumors）」と題されている。
「チェックポイント阻害療法の成功には、腫瘍への浸潤が極めて重要だ」と、この研究のシニアオーサーであるグオ博士は述べている。「このT細胞浸潤が非常に重要であるため、どのように作用し、どのような場合に作用しないのか、その分子メカニズムを知ることも重要だ。」
腫瘍細胞から分泌されるエクソソームの役割
これまでの研究で、グオ博士の研究室は、癌性腫瘍がエクソソーム（生体ドローンとして機能する小胞）を分泌し、原発腫瘍からかなり離れた部位で免疫系と戦闘を行う方法を探ってきた。2018年にNatureに掲載されたその研究は、PD-L1タンパク質を搭載したエクソソームが、T細胞を腫瘍に到達する前に疲れさせ、効果のない攻撃に導くことを発見した。
PD-L1タンパク質は、T細胞の表面にあるPD-1タンパク質と相互作用し、T細胞の抗癌作用をオフにするように作用する。「エクソソームをドローンと考えれば、PD-L1はドローンに搭載された武器だ」とグオ博士は言う。
多くのチェックポイント阻害剤はこの相互作用を阻害し、場合によってはT細胞を活性化させて戦闘態勢を維持することができる。今回の研究では、癌細胞がエクソソームにPD-L1をどのように搭載しているのか、また、この活性がT細胞の腫瘍への浸潤を妨げているのかどうかを明らかにしようとしたものだ。
研究チームは、癌細胞がエクソソームを生成する過程に着目し、特に、エクソソーム内の「貨物」を選別するESCRTという大型タンパク質複合体のメンバーであるHRSという分子に注目した。この研究室では、転移性メラノーマの細胞について調べた。その結果、メラノーマで活性化することで知られる酵素ERKが、HRSにリン酸基を付加していることが頻繁に確認された。
「腫瘍は、エクソソームを生成し、PD-L1をエクソソームにアップロードする上で大きな役割を果たすHRSを制御しているという仮説を立てた」と、グオ博士は語る。
研究者らは、リン酸化HRSのレベルが腫瘍によって異なり、その領域におけるT細胞浸潤のレベルと負の相関があることを見出した。
グオ博士らは、通常のHRSを持つ癌細胞株と、リン酸化レベルが低下または上昇したHRSを持つ癌細胞株を作製し、マウスに投与した。リン酸化度の高いHRSに曝されたマウスは、他のHRSに曝されたマウスに比べて腫瘍の成長が著しく速く、腫瘍内のT細胞浸潤のレベルも低かった。
リン酸化度の高いHRSを持つマウスに、PD-1を阻害するチェックポイント阻害剤を投与したところ、腫瘍は反応しなかった。しかし、ERK阻害剤を加えると、腫瘍は縮小した。さらに研究を進めると、リン酸化HRSが処理するエクソソームにはPD-L1に富む貨物があり、チェックポイント阻害剤に対する抵抗性を促していることがわかった。
実際、研究者らがメラノーマ患者の組織サンプルを調べたところ、腫瘍のさまざまな部位でリン酸化HRSのレベルが異なっていた。このレベルが高いほど、T細胞浸潤のレベルが低下していた。「リン酸化が多い腫瘍の領域では、T細胞は境界の外側にとどまっていた」とグオ博士は言う。「彼らは交差することができなかったのだ」。
今回の発見は、癌患者の腫瘍のHRSリン酸化レベルをスクリーニングすることで、チェックポイント阻害剤によく反応するかどうかを判断できる可能性を示唆している。さらに、今回の発見は、癌に対する免疫系の防御力を高めるためのもう一つの戦略、すなわちHRSのリン酸化を抑えることを示唆している。ERK阻害剤も一つの可能性ではあるが、毒性がある、とグオ博士は言う。理想的には、HRSのリン酸化を特異的に阻害し、PD-L1がエクソソームに搭載されるのを阻止することであると博士は述べている。
グオ博士のグループは、腫瘍細胞がどのようにエクソソームを選択的に送り出すことができるのか、そして逆に、T細胞がどのように自らのエクソソームを選択的に送り出し、反撃できるのかを引き続き調査する予定だ。
「これは2つの巨人の衝突だ」とグオ博士は語っている。
グオ博士は、ペンシルバニア大学人文科学部の生物学の1965年度寄付講座教授である。
