アルツハイマー病研究の新たなブレイクスルー—3D脳細胞モデルとアルゴリズムが創薬を加速
10年前、研究者らは 「アルツハイマー病を皿の上で再現する」 という新しいモデルを開発しました。この技術は、成熟した脳細胞をゲル状の培地に浮遊させることで、実際の患者の脳で10〜13年かかる変化をわずか6週間で再現 するという画期的なものです。しかし、このモデルは本当に人間の脳内で起こる変化を正確に再現できているのでしょうか？
この疑問に答えるため、マサチューセッツ総合病院（Massachusetts General Hospital, MGH） と ベス・イスラエル・ディーコネス・メディカルセンター（BIDMC） の研究者らは、新たなアルゴリズムを開発し、アルツハイマー病のモデルが患者の脳の機能や遺伝子発現パターンとどの程度一致しているのかを客観的に評価しました。その結果、この3D細胞モデルがアルツハイマー病の病態を正確に再現していることが確認され、創薬の新たな手段としての可能性が示されました。
本研究の成果は、2024年11月27日付のNeuron に掲載されました。論文タイトルは、「Integrative Pathway Analysis Across Humans and 3D Cellular Models Identifies the p38 MAPK-MK2 Axis As a Therapeutic Target for Alzheimer’s Disease（ヒトと3D細胞モデルを統合的に解析し、p38 MAPK-MK2軸をアルツハイマー病の治療標的として同定）」 です。
アルツハイマー病の創薬を加速する3D細胞モデル
本研究の共同責任著者であるキム・ドゥヨン博士（Doo Yeon Kim, PhD）（MGH神経内科所属）は、「私たちの目標は、アルツハイマー病患者の脳の活動と最も類似したモデルを見つけることです」と述べています。「この3D細胞培養モデルは10年前に開発しましたが、今回の研究によって、このモデルが創薬の加速に貢献できることが証明されました。」
アルツハイマー病研究では、長年にわたりマウスモデルが用いられてきました。しかし、マウスではアミロイド斑やその他のアルツハイマー病の特徴的な病態が人間と同じように発現しない という課題がありました。そのため、これまでの創薬はヒトでの効果を予測するのが難しい という問題を抱えていました。
そこで研究チームは、これまで開発されてきたさまざまな細胞モデルの中から、実際の患者の脳と最も一致するものを特定するための新しいアルゴリズムを開発 しました。
革新的アルゴリズム「IPAA」が発見した創薬ターゲット
この研究を主導したポウリャ・ナデリ・イェガネ（Pourya Naderi Yeganeah, PhD）博士 と サン・ス・クワク（Sang Su Kwak, PhD）博士 らは、新たな統合的経路活性解析（Integrative Pathway Activity Analysis, IPAA） プラットフォームを開発しました。
IPAAは、アルツハイマー病患者の脳と3D細胞モデルの間で、機能的変化を正確に再現できるモデルを特定し、創薬に最適な経路を明らかにする手法 です。本研究では、このアルゴリズムを用いて アルツハイマー病患者の脳サンプルと3D細胞モデルの間で共通する83の異常経路 を特定しました。
さらに、その中から p38 MAPK（ミトゲン活性化プロテインキナーゼ）経路 に着目し、この経路を標的とする薬剤がアルツハイマー病に有効である可能性 を検証しました。
p38 MAPK阻害剤の治療効果—臨床試験への展望
p38 MAPK経路は、炎症や神経変性の進行に関与していることが知られています。研究チームは、p38 MAPKを阻害する臨床薬（アルツハイマー病患者には未使用）を3D細胞モデルに適用 しました。その結果、アルツハイマー病の病態が顕著に改善 し、この薬剤が将来的に有望な治療選択肢となる可能性が示されました。
さらに、この研究の重要な点は、特定の薬剤に留まらず、多くの薬を同時に評価できるプラットフォームが確立されたこと です。研究チームはすでに 承認済みの薬剤や天然化合物を数百種類テスト しており、今後の臨床試験に向けた準備が進められています。
「この新しいシステムによって、単に新薬を迅速に評価するだけでなく、どの薬が最も効果的かを予測できるアルゴリズムも手に入れました」と、共同責任著者のルドルフ・タンジ（Rudolph Tanzi, PhD）博士（マッキャンス脳健康センター、MGH）は述べています。「これらの進展により、より良い治療薬の開発と患者への迅速な提供が可能になります。」
