毎日、何十億という赤血球が脾臓を通過する。脾臓は、古くなったり傷ついたりした血球をろ過する役割を担っている臓器だ。しかし、鎌状赤血球症の患者のように血球の形が悪いと、この作業はより困難になる。鎌状赤血球は脾臓のフィルターを詰まらせ、生命を脅かす事態を引き起こす可能性があるのだ。MIT、シンガポールの南洋理工大学、パリのパスツール研究所などの研究者らは、このたび、急性脾臓閉塞と呼ばれる現象の発生をモデル化できるマイクロ流体デバイス、すなわち「脾臓・オン・ア・チップ」を設計した。
研究チームは、この生体機能チップを用いて酸素濃度が低いと脾臓のフィルターが詰まりやすくなることを発見した。また、酸素濃度を上げるとフィルターの詰まりが解消されることも明らかにした。このことは、この症状に苦しむ患者に輸血が有効であることの説明につながるかもしれない。
「酸素濃度を上げれば、閉塞は元に戻る。これは、脾臓閉塞の危機が起こったときに行われることを真似ている。医師が最初にすることは輸血で、ほとんどの場合、それで患者はある程度安心するのだ。」とMITの材料科学工学科の主任研究員で、この研究の主執筆者の一人であるミン・ダオ博士は語った。
MITの前工学部長でヴァネヴァー・ブッシュ名誉教授、シンガポールの南洋理工大学元学長のスブラ・スレッシュ博士、パスツール研究所医長でパリ大学教授のピエール・ビュフェ博士、ブラウン大学応用数学のロビンソン・バーストウ教授のジョージ・カルニアダキス博士も、この研究の主執筆者である。そしてMITのポスドクであるユハオ・チアン博士は、今週（2023年2月3日）PNASに掲載された論文の主執筆者だ。
この論文は「ヒト脾臓による異常赤血球の保持と排出のマイクロ流体研究 -鎌状赤血球症への応用をめざして（Microfluidic Study of Retention and Elimination of Abnormal Red Blood Cells by Human Spleen with Implications for Sickle Cell Disease）」と題されている。
フィルタの目詰まり
赤血球の寿命は約120日なので、毎日1％近くを除去しなければならない。脾臓の中では、血液は赤色髄と呼ばれる組織を通って流れており、赤色髄には皮質間スリットと呼ばれる狭い通路がある。
このスリットは、脾臓の血管を覆う内皮細胞の間にできるもので、開口部の最大寸法は赤血球の大きさよりもかなり小さい。赤血球が傷ついたり、硬くなったり、形が崩れたりして、この小さな開口部を通過できないものは、マクロファージという免疫細胞によって捕捉され、破壊されてしまうのである。
脾臓のろ過機能をモデル化するため、研究チームは、血管間スリットを模したSチップとマクロファージを模したMチップという2つのモジュールを持つマイクロ流体デバイスを作製した。この装置には、各チップの酸素濃度を制御して体内の状態を模擬できるガス流路も搭載されている。
この装置を用いて、研究者らは、鎌状赤血球症の患者の約5％（通常は小児）に起こる急性脾臓嚢腫をより深く理解しようとしたのだ。この現象が起こると、脾臓が肥大化し、患者は重度の貧血に陥る。通常、医師は輸血で治療するが、それでも効果がない場合は、外科的に脾臓を摘出する必要がある。
健康な赤血球と鎌状赤血球を用い、酸素濃度を制御しながら、この装置に赤血球を流した。
通常の酸素濃度（酸素濃度20%）では、鎌状になった細胞がスリットを多少ふさぐが、他の血球が通過できるスペースが残っている。しかし、酸素濃度が2パーセントになると、スリットはすぐに完全にふさがれてしまった。
研究者たちが再び酸素濃度を上げると、閉塞は解消された。このことは、脾臓に酸素を含む血球を送り込む輸血が、急性の脾臓封鎖を起こしている患者を救うことができる理由の一端を説明している、とダオ博士は言う。
「今回の発見は、医師が観察することを導き、合理化するための一般的な科学的枠組みを提供するものだ。また、脾臓がどのように血液細胞のろ過に重要な機能を果たしているかを解明するのにも役立つ」とスレッシュ博士は語っている。
研究者らは、軽度の脱酸素状態（酸素濃度5%）では、多少の詰まりは生じるが、脾臓隔離危機を引き起こすほどではないことを発見し、このことが、このような危機がほとんど起こらない理由を説明していると、ダオ博士は述べている。
消化の遅延
次に研究チームは、もう1つのデバイスモジュール「Mチップ」を使って、さまざまな条件下で赤血球がマクロファージに遭遇したときの様子をモデル化した。その結果、酸素濃度が低いときには、鎌状赤血球がマクロファージに捕捉されて取り込まれる可能性が非常に高くなることがわかった。実際、あまりに多くの血球が捕捉されたため、マクロファージは圧倒されて血球を十分に破壊できず、スリットを詰まらせる一因となった。
また、硬く鎌状になった細胞は、摂取された後も鎌状のままであり、マクロファージが分解しにくくなっていることも判明した。「これらの細胞の約半分は非常に長い間鎌状になったままで、消化プロセス全体を遅らせるのだ」とダオ博士は言う。
酸素濃度を上げると、血球は正常な形を取り戻し、摂取した細胞も正常な形になった。そのため、マクロファージが血球を消化しやすくなり、詰まったフィルターをきれいにすることができた。
研究チームは現在、この脾臓オンチップを使って、鎌状赤血球症の治療に用いられるボキセロトールやヒドロキシ尿素などの薬剤が、今回観察されたような細胞の挙動にどのような影響を及ぼすかを調べている。また、この装置を用いて、医師が個々の患者の血液細胞を分析し、病気の進行状況をモニターできるようになる日が来ることも期待されている。
「このアプローチは、患者に特異的な診断と予後を与えるアッセイの設計に役立つはずだ。そうすれば、医師は、患者がどの程度の状態なのか、どのような状況で脾臓摘出や他の手段をとる必要があるのか、ある程度の目安がつくかもしれない。」と、臨床医でもあるビュフェ博士は語っている。
[News release] [PNAS]
