悪性黒色腫患者の癌幹細胞（cancer stem cells :CSC）から放出された エクソソーム は、分化した悪性黒色腫細胞からのエクソソームとは異なる分子組成を持つことが新しい研究で明らかになった。これらの異なる分子は、血液中のエクソソームでも検出可能であり、悪性黒色腫患者では健常者と比べて違いがあることがわかった。このことから、これらの分子は、悪性黒色腫の診断や予後を判定するためのバイオマーカーとして適していると考えられるという。本研究成果は、Molecular Oncology誌のオンライン版に2020年10月14日に掲載された。
このオープンアクセスの論文は「悪性黒色腫患者の癌幹細胞由来の エクソソーム のメタボロームプロファイル（Metabolomic Profile of Cancer Stem Cell-Derived Exosomes from Patients with Malignant Melanoma）」と題されている。
悪性黒色腫は、最も悪性度の高い皮膚癌の一つであり、近年、世界中でその罹患率が増加している。悪性黒色腫は、最初の症状が現れるのが遅いこと、効果的な治療法がないこと、転移能力が高いこと、そしてこの癌を発見するのが難しいことなどが、この疾患の生命を脅かす性質と重症度を高める要因となっている。悪性黒色腫の診断には、悪性黒色腫の初期段階を正確に知らせ、発見された患者がどのように進展するかを予測する指標（バイオマーカー）がないため、残念ながら問題が続いている。この種の癌を深刻な病気にしているのは、癌幹細胞（CSC）と呼ばれる、腫瘍内に存在し、幹細胞の典型的な特徴を持つ細胞のサブ集団が一因である可能性がある。このCSCは、腫瘍の発生、維持、進行、転移、再発に関与しており、たとえ腫瘍が消滅した後であっても同様である。
今回、スペインのグラナダ大学（UGR）人体解剖学・発生学部門のフアン・アントニオ・マルシャル・コラレス教授（写真）率いる科学者チームは、グラナダのバイオヘルス研究所（ibs.GRANADA）とMNatサイエンティフィック・ユニット・エクセレンスに属する「Doctores Galera y Requena」癌幹細胞研究講座のディレクターとして、このCSCを研究した。 グラナダのバイオヘルス研究所（ibs.GRANADA）とMNat Scientific Unit of Excellence（Modeling Nature）に所属する「Doctores Galera y Requena」の癌幹細胞研究講座のディレクターである同氏は、CSC、特にこれらの細胞の「メッセンジャー」として機能するマイクロベシクルについて研究している。CSCは、「 エクソソーム 」と呼ばれるこれらの小胞を産生し、他の細胞や組織に送り込んで、特定の生体分子の伝達を介してコミュニケーションを図り、それによって転移の発生を促進する。
これらのエクソソームは、多くの腫瘍プロセスに関与していることが示されている。エクソソームは、細胞から放出され、血流に乗って循環するため、血液サンプルから簡単に分離することができ、バイオマーカーとして非常に興味深い可能性を秘めている。今回の研究では、悪性黒色腫患者の血液中に含まれる、CSCが産生するエクソソームの分子特性に着目した。本研究では、悪性黒色腫患者の血中から分離されたCSCが産生するエクソソームの分子特性に着目し、メタボローム解析技術を用いて生体内の分子プロファイルを分析し、悪性黒色腫の診断に有用なバイオマーカーを同定した。
本研究は、トランスレーショナル・リサーチャー、バイオインフォマティシャン、臨床研究者が協力して、腫瘍学における個別化医療（プレシジョン・メディシン）の進歩に新たな一歩を踏み出すために行った広範な学際的研究の成果だ。この研究チームは、UGR、Fundación MEDINA（スクリーニング部門の領域長Francisca Vicenteと主任研究員José Pérez del Palacioが率いる）、グラナダの「Virgen de las Nieves」および「San Cecilio」教育病院（いずれもibs.GRANADAのメンバー）、ビーゴ大学、スペイン国立癌研究センター（CNIO）のメンバーで構成されている。
異なる脂質代謝物の存在
その中で、CSCが産生するエクソソームの分子組成は、分化した悪性黒色腫細胞が放出するエクソソームとは異なることが明らかになった。これを調べるために、CSCを豊富に含む初代患者由来の悪性黒色腫細胞株を用いて、両タイプの細胞を大量に培養し、その細胞が産生して培養中に放出したエクソソームを分離した。細胞と産生されたエクソソームの両方の特性や特徴を調べた後、メタボローム解析を行った。これにより、生体サンプルに含まれる分子（代謝物）を調べることができた。分子を抽出し、代謝物を高精度で定量できる質量分析装置で検出した後、一連の統計的分析を行い、各細胞型のエクソソーム中にどの分子が最も多く含まれているかを調べた。このようにして、CSCと分化したMM腫瘍細胞のエクソソーム中に異なる形で存在するいくつかの脂質代謝物を暫定的に同定したのである。
メタボロームプロファイル
その後、同じ科学的アプローチで、異なるステージの悪性黒色腫患者と対照となる健常者の血液から分離したエクソソームのメタボロームプロファイルを比較する同様の研究が行われた。その結果、CSCで確認された代謝物を含む特定の代謝物が、メラノーマ患者と健常者の血液から分離したエクソソームにも異なる濃度で含まれていることがわかった。これらの分子とその血中濃度の違いから、対応する統計モデルを用いて、悪性黒色腫の患者と健常者を区別することができた。これらの分子は、悪性黒色腫の診断のためのバイオマーカーとして適していると考えられる。
さらなる研究が必要
しかし、著者らは、今回の研究が第一歩にすぎないことを強調している。これらの分子のいくつかを同定すること、すでに暫定的に同定された分子の完全な特性を明らかにすること、バイオマーカーとしての臨床応用を検証・確認するために、より多くのサンプルを用いて研究を再現すること、これらはすべて未解決である。
癌バイオマーカーの新たな発見の道
今回のような研究は、早期診断、予後、治療効果予測の向上を目的とした癌バイオマーカー発見のための新たな道筋を示すものだ。もちろん、今回の結果は、他の多くの腫瘍にも適用可能であり、これらの疾患の病因をより深く理解し、個別化された精密医療を実現するためのバイオマーカーの同定を目指している。
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CSCと悪性黒色腫患者の血液から分離したエクソソームのメタボロームプロファイルに関する研究プロジェクトを示すグラフィック。CSCと分化した腫瘍細胞の細胞培養液、および悪性黒色腫患者と健常対照者の血液から、エクソソームを抽出し、その分子組成を解析して、悪性黒色腫患者の血液中に異なる形で存在するCSCの特徴的な分子を特定し、この疾患の診断バイオマーカーとしての可能性を示した。(Credit: University of Granada)
BioQuick News:Scientists Detect Cancer Stem Cell (CSC) Biomarkers in Exosomes from Patients with Malignant Melanoma; Work May Lead to Earlier Diagnosis and Inform Prognosis
