Johns Hopkins MedicineとUniversity of British Columbiaの研究者は､遺伝子シーケンシング･ツールを使い､子宮の外で子宮内膜状の組織が増殖し､ひどい痛みを伴う良性子宮内膜症患者24人の組織サンプルから一組の遺伝子変異体を発見した｡2017年5月11日付New England Journal of Medicineに掲載されたこの発見により､いつか､侵襲性の強い子宮内膜症と臨床的に緩慢な非侵襲性子宮内膜症とを判別する分子レベルのテストを開発できる可能性がある｡
NEJMの研究論文は､｢Cancer-Associated Mutations in Endometriosis without Cancer (非がん性子宮内膜症中のがん関連遺伝子変異体)｣と題されており､Johns Hopkins University School of MedicineのDepartment of Gynecology & ObstetricsでRichard W. TeLinde Distinguished ProfessorとJohns Hopkins Kimmel Cancer CenterでBreast and Ovarian Cancer ProgramのCo-Directorを務めるIe-Ming Shih, MD, PhD.は､｢私達の研究での変異体の発見は､積極的治療を必要としているか､そうでないかを現場の医師が判定するために､子宮内膜症を分類する遺伝学ベースの検査法開発の第一歩ではないか｣と述べている｡
子宮内膜症は､子宮内の粘膜が子宮の外､特に腹部内に形成増殖される疾患であり､月経閉止前の女性の約10%がこの疾患にかかり､そのうち半数が腹痛や不妊に悩まされている｡1920年代､Johns Hopkinsの卒業生で婦人科医だったJohn Sampsonが､初めてこの症状を"endometriosis (子宮内膜症)"と名付け､月経時に正常な子宮内膜組織が輸卵管を通じて腹腔内に漏れて広がった結果起きるのではないかとの仮説を提出した｡
Dr. Shihは､｢新しい研究でその仮説が覆されるかも知れない｣として､組織サンプルに異常な変異体の組み合わせが見つかっており､子宮内膜症の原因は正常な子宮内膜細胞が突然変異するために起きている可能性があると述べている｡また､この研究で発見された変異体も､まだ突き止められていない何らかの理由で一部のがんに見つかる遺伝子突然変異と関係があるようだとしつつも､子宮内膜症ではしばしば組織の異常増殖が腹腔内全体に広がることがあるが､卵巣にまで広がることがない限り､この疾患の組織ががん細胞になることはほとんどないと強調している｡
Dr. Shihの研究チームは､この研究のためにエクソームと呼ばれる遺伝子の一部のシーケンス解析を行った｡このエクソームには､発現してタンパク質をつくる遺伝子がすべて含まれている｡研究者らは特に24人の患者から腹腔鏡生検で採取した正常組織と子宮内膜症組織の双方のエクソームをシーケンスした｡24人の中には2箇所以上に子宮内膜の異常増殖が起きている患者もいた｡いずれも通常痛みと不妊の原因となる深い浸潤性子宮内膜症だった｡24人の患者のうち､7人は日本の患者で､他はニューヨーク市のLenox Hill Hospital-Northwell Healthの患者だった｡Dr. Shihは､｢日本人女性のサンプルを選んだのは､閉経前の子宮内膜症発症率は､白人女性が6%から10%なのに対して､アジア人女性が13%から18%とかなり高くなるからだ｣と述べている｡
研究者らは､変異体またはDNAの異常変化を探し､人間で一般に見られる遺伝子の正常な差異は取り除いた｡24人の患者のうち19人で､子宮内膜症組織に､正常組織には見られない変異体が見つかった｡変異体のタイプと数は子宮内膜症患部ごとに､また患者ごとに異なっていた｡もっとも一般的な変異体は5人の患者に見られたもので､いずれも細胞成長､細胞浸潤､DNA損傷修復などを調整する機能を知られているARID1A､PIK3CA､KRAS､PPP2R1Aなどの遺伝子に変異体があった｡これらの遺伝子の変異体は卵巣がんの中でももっとも致命的なタイプの一つである明細胞がんとの関連が知られている｡
Johns Hopkins Kimmel Cancer CenterのProfessor of Oncology and Pathologyを務めるNickolas Papadopoulos, PhD.がこの研究チームを率い､2010年に明細胞卵巣がんゲノムのシーケンシングを初めて完成させた｡このシーケンシングを行ったのはDr. PapadopoulosのLudwig Centerの研究室であり､博士は､｢このような良性の子宮内膜症の患部は通常はがんにならないだけに､サンプルからがん関連遺伝子が発見されたというのは驚きだった｡このような組織でなぜこのような突然変異が現れたのかはまだ判明していないが､一つの可能性として､このような突然変異が細胞の増殖や広がりに都合がいいということがあるのかも知れない｣と述べている｡
University of British Columbiaでも15人の患者から子宮内膜症の生検サンプルを採取し､研究チームはこのサンプルでKRAS遺伝子の変異体を探した｡この遺伝子は､発現すると細胞の増殖と複製を促進するタンパク質のシグナルを出すのである｡その結果､5人のサンプルからKRAS変異体を発見した｡研究チームは､シーケンシング解析の際に､いくつかのサンプルの変異体を見過ごした可能性もあると述べている｡現段階では研究データには患部の侵襲性は示されていない｡
Dr. Shihは､｢ただし､現在は､変異体と患者の予後に相関性があるかどうかを判断する追加研究を進めている｡患部の侵襲性の程度を判別する分子レベルのテストは､医師や患者が治療法を選び､疾患の進行を観察し､抑制するために役立つかも知れないのである｡また､患者の疾患に合わせて遺伝子関連経路をブロックする薬剤を用いる､新しい子宮内膜症治療法を開発できる可能性もある｣と述べている｡通常､子宮内膜症患者は､患部を縮小させるために女性ホルモン分泌を阻害する抗ホルモン剤を処方されている｡ただし､子宮内膜症が卵巣で発生し､大きなシストになった場合には卵巣がんのリスクが高まるため､患部を外科手術で切除している｡
この研究には､M.S. Anglesio､A. Ayhan､T.M. Nazeran､M. Noe､H.M. Horlings､A. Lum､S. Jones､J. Senz､T. Seckin､J. Ho､R.-C. Wu､V. Lac､H. Ogawa､B. Tessier-Cloutier､R. Alhassan､A. Wang､Y. Wang､J.D. Cohen､F. Wong､A. Hasanovic､N. Orr､M. Zhang､M. Popoli､W. McMahon､L.D. Wood､A. Mattox､C. Allaire､J. Segars､C. Williams､C. Tomasetti､N. Boyd､K.W. Kinzler､C.B. Gilks､L. Diaz､T.-L. Wang､B. Vogelstein､P.J. Yong､D.G. Huntsmanの各氏も参加している｡
原著へのリンクは英語版をご覧ください
Gene Sequencing Study Reveals Unusual Mutations in Endometriosis
