乳癌患者の中には、腫瘍が手術で取り除かれる前に化学療法を受ける人もいる。 ネオアジュバント療法と呼ばれるこのアプローチは、乳房温存手術を容易にするために腫瘍のサイズを縮小するのを助け、外科医が除去するための癌性細胞をほとんどまたは全く残さずに腫瘍を根絶することさえできる。 そのような場合、患者は手術後の生涯に渡り癌のないまま過ごせる可能性が高い。
しかし、すべての腫瘍が化学療法で縮小するわけではない。 腫瘍が術前療法に抵抗すると、転移性疾患を発症するリスクが高くなる可能性がある。これは、腫瘍が骨や肺などの他の臓器に再発することを意味している。化学療法に抵抗し、原発腫瘍を治療する間に他の臓器に広がる癌性細胞が原因の可能性がある。
スイスのEPFL（Ecole Polytechnique FédéraleDe Lausann）のMichele De Palma博士が率いる国際研究者チームが、このプロセスに新たな光を投げかけている。 腫瘍モデルを用いて、研究者らは、患者に頻繁に使用される2つの化学療法薬、パクリタキセルとドキソルビシンが、乳腺腫瘍を誘発して エクソソーム を放出することを発見した。 化学療法の下では、エクソソームはタンパク質アネキシンA6を含み、これは未治療の腫瘍から放出されたエクソソームには存在しない。
「アネキシンA6のエクソソームへのローディングは化学療法に反応して有意に増強されるようだ」と筆頭著者のIoanna Keklikoglou博士は説明する。エクソソームは化学療法治療を受けた腫瘍から放出された後、血中を循環する。 肺に到達すると、エクソソームはアネキシンA6を含むそれらの内容物を放出する。 これは肺細胞を刺激して、単球と呼ばれる免疫細胞を引き付ける別のタンパク質CCL2を放出させる。 単球が肺における癌性細胞の生存および増殖を促進する可能性があることをこれまでの研究が示しているように、この免疫反応は危険であり、転移における初期段階の1つである。 「要するに、我々の研究では化学療法と乳がんの転移との間に新たな関連があることが明らかになった」とDe Palma博士は述べた。
この論文は、2018年12月31日にNature Cell Biologyにオンライン掲載された。 この論文は、「化学療法は乳癌モデルにおいて前転移性細胞外小胞を誘発する（Chemotherapy Elicits Pro-Metastatic Extracellular Vesicles in Breast Cancer Models.）」と題されている。
彼らの実験データを裏付けるように、研究者らはネオアジュバント化学療法を受けている乳癌患者のエクソソームにおいてもアネキシンA6レベルの増加を発見した。 しかし、De Palma博士は結論へ飛びつくことに警鐘を鳴らしている。「この所見は我々の発見の重要性を支持しているが、現時点ではアネキシンA6がヒト乳癌において転移促進活性を有するかどうかはわからない」。
重要なことに、研究者らは、化学療法中にアネキシンA6を中和するかまたは単球を遮断することによって、実験的な乳房腫瘍が肺に転移するのを防ぐことを見出した。 これらの結果は、術前化学療法の有効性と安全性を改善するのに役立つかもしれない。
「様々な単球阻害剤が臨床用途のために開発されているので、エクソソームによって媒介される望ましくない副作用を制限するためにネオアジュバント化学療法と組み合わせて試験することができる」とDe Palma博士は言う。
「我々の調査結果は、患者が術前化学療法を受けることを妨げてはならない」と同研究の臨床チームは付け加えている。 「複数の臨床試験で示されているように、それは依然として多くの浸潤性乳がんのための必須かつ潜在的な根治的治療法である」。
De Palma教授の研究室は、EPFLのライフサイエンス学部のスイス実験癌研究所（ISREC）の一部である。 ISRECは、ローザンヌ大学病院（CHUV）、ジュネーブ大学病院（HUG）、ローザンヌ大学（UNIL）およびジュネーブ大学（UNIGE）を含む癌研究コンソーシアムであるスイス癌センター・レーマン（SCCL）に深く関わっている。
他の機関の共同研究者もこのプロジェクトに参加した。 これらの機関には、エジンバラ大学（MRC生殖医療センター）、ハーバード大学医学部（マサチューセッツ総合病院癌センターおよび放射線腫瘍学部）、シェフィールド大学（医学部）、オレゴン健康科学大学（細胞学、発達学、癌生物学およびKnight癌研究所）、ＵＣＬＡ（ジョンソン総合癌センター）、およびアルバートアインシュタイン医科大学（発生および分子生物学）が含まれる。
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化学療法で治療した腫瘍から放出された内皮細胞（青/灰色）の内在化エクソソーム（赤）。
(Credit: C. Cianciaruso/I. Keklikoglou/EPFL)
【BioQuick News：Chemotherapy Can Stimulate Release of Metastasis-Promoting Exosomes from Breast Cancer Cells; The Exosomes Release Their Contents in the Lungs; Monocyte Inhibitors May Block This Chemotherapy/Exosome-Associated Metastasis】
