宿主遺伝子の発現を阻害するウイルスタンパク質（Nsp1）を標的としたCOVID-19治療アプローチの可能性

Nsp1と呼ばれるコロナウイルスタンパク質が遺伝子の活性をどのように抑制し、ウイルス複製を促進するかを特定する研究は、新しい COVID-19 治療への希望をもたらすものだ。パンデミックが始まって以来、科学者らは、 COVID-19 の原因となるコロナウイルスであるSARS-CoV-2を理解するために果てしなく取り組んできた。ワクチンの登場にもかかわらず、ウイルスはまだ蔓延しており、代替療法を開発する必要がある。テキサス大学医学部サウスウェスタンメディカルスクール（UTSW）の研究者らは、SARS-CoV-2がどのように細胞に感染し、体の自然な免疫系を避けながら増殖するのかを研究することで、これを達成したいと考えている。

サイエンスアドバンシスの2021年2月5日号に発表されたオープンアクセスの論文は「SARS-CoV-2のNsp1タンパク質がmRNAエクスポート機構を破壊して宿主遺伝子の発現を阻害する（Nsp1 Protein of SARS-CoV-2 Disrupts the mRNA Export Machinery to Inhibit Host Gene Expression）」と題されている。

「ウイルスが細胞に感染した場合、宿主細胞が反応する方法は、ウイルス感染に対抗するために特定の方法で細胞経路（またはネットワーク）を変更することだ。ウイルスはこれらの経路の多くを標的にして、自身の複製を促進することができる」と、UTSWの細胞生物学教授で論文の責任著者であるBeatriz Fontoura博士（写真）は述べている。ウイルスは、宿主細胞の遺伝子を抑制して自分の遺伝子を優先することで複製する。
これを行う1つの方法は、細胞の核から細胞質と呼ばれる別の区画へのメッセンジャーRNA（mRNA）のエクスポートをブロックすることだ。これらのmRNAのいくつかは、細胞質内の細胞によってのみ作られるタンパク質をコードしている。したがって、ウイルスは核からの輸送を阻止することにより、一部のタンパク質（抗ウイルスタンパク質など）の生成を防ぎ、同時に細胞の機構を解放して自身の複製を可能にする。
「我々はインフルエンザウイルスのNS1タンパク質を研究しており、その機能の1つがmRNAの核外輸送をブロックすることであることを示した。インフルエンザのNS1とコロナウイルスのNsp1は、宿主細胞での抗ウイルス応答の抑制における役割にいくつかの類似点があるため、これら2つのタンパク質が同様の機能を共有するかどうかをテストすることにした。」とFontoura研究室のポスドク研究員で論文の筆頭著者であるKe Zhang博士は述べている。

コロナウイルスNsp1は、ウイルス複製を変化させ、他のタンパク質の産生を抑制することができる多機能タンパク質として説明されており、その一部は免疫応答に関与している。 Fontoura博士のグループは、Nsp1がこれをどのように行うか、そしてインフルエンザウイルスタンパク質NS1と同様のメカニズムを使用しているかどうかを調べようとした。
実際、グループは、インフルエンザ由来のNS1と同様に、SARS-CoV-2Nsp1が輸出因子NXF1に結合することにより宿主細胞のmRNA核外輸送を阻害することを発見した。 Nsp1のこの新しい役割は、タンパク質の他の機能を補完し、宿主細胞のmRNAのタンパク質への翻訳をブロックする。 Nsp1は、タンパク質の産生につながる2つのステップを妨害することにより、ウイルス感染に応答する細胞の能力を抑制し、SARS-CoV-2の複製を可能にする。そこで研究者らは、Nsp1がこれらの機能の1つを止めることができるかどうか疑問に思った。

原理実証実験では、研究者は細胞をSARS-CoV-2に感染させ、過剰なNXF1を追加して、これがウイルス複製をブロックするかどうかを確認した。驚くべきことに、それはまさに彼らが見つけたものだ。細胞がSARS-CoV-2ウイルスが抑制できるよりも多くのNXF1にアクセスできるようになると、細胞はウイルスの増殖を阻止することができた。

この研究は、コロナウイルス、特にSARS-CoV-2が宿主細胞内での複製を促進する方法の背後にあるメカニズムについての洞察を提供する。このメカニズムを理解することは、潜在的な治療法の構成要素を提供する。
「Nsp1とNXF1の間の相互作用をブロックする方法、または細胞内のNXF1の量を増やす方法を見つけた場合、実験で示唆されているように、核からmRNAを取り出し、保護効果を得る可能性がある」とFontoura博士は述べた。

COVID-19治療は、体がその自然の防御で感染と戦っている間、症状の管理に焦点を合わせている。ウイルス治療で重要な関心領域は、感染した細胞を標的にしてウイルスの複製を阻止することだ。 Nsp1またはそのNXF1との相互作用に焦点を当てることは、これを行うための可能な方法を表している。
「NXF1に結合したNsp1の構造のように、これがmRNAのエクスポートをどのようにブロックし、どのように元に戻すことができるかを明らかにするため、さらに知る必要がある。」とZhang博士は述べた。「研究は有望だが、将来的に治療法を開発するためには、まずメカニズムをよりよく理解する必要がある。」