HSV1ウイルスを使用したこの人類初の第1相試験では、41人の再発性グリオブラストーマ患者を対象に、ブリガム・アンド・ウィメンズ・ホスピタル（BWH）の研究者が設計したオンコリティックウイルス治療が生存期間を延長し、特に以前にウイルス抗体を持つ患者において顕著でした。グリオブラストーマ（GBM）は、攻撃性の高い脳腫瘍で、再発GBMは10ヶ月未満の生存と関連しています。がんに対して体の免疫防御を動員する免疫療法は、GBMには効果的ではなかった理由は、腫瘍を取り囲む環境が体の免疫系の攻撃をほとんど受け入れないためです。
マスジェネラルブリガムヘルスケアシステムの創設メンバーであるBWH の研究者らは、この免疫抑制環境を免疫応答に適した環境に変換するために、オンコリティックウイルスを開発しました。その結果、「Nature」誌に掲載された研究では、この新しい遺伝子療法アプローチの安全性と初期の有効性が示され、ウイルスに「免疫学的に慣れている」とされる再発GBM患者のサブグループにおいて生存期間が延長されました。
このオープンアクセスの論文のタイトルは「Clinical Trial Links Oncolytic Immunoactivation to Survival In Glioblastoma（臨床試験がオンコリティック免疫活性化とグリオブラストーマの生存との関連を示す）」で、Nature News & Viewsの記事「An Engineered Virus Shows Potential As an Immune Therapy In Glioblastoma（設計されたウイルスがグリオブラストーマの免疫療法としての可能性を示す）」と共に掲載されました。
「GBMは、腫瘍を取り囲む免疫抑制因子の環境のために攻撃性を持っています。これにより、免疫システムが腫瘍に侵入して攻撃するのを防いで、腫瘍の成長を促進しています」と、研究の主執筆者であるエドゥアルド・アントニオ・キオッカ博士（E. Antonio Chiocca, PhD）、BWH神経外科学部長は述べました。「この研究では、私たちが設計したウイルスを使用して、この『免疫砂漠』をプロ炎症環境に変えることができたことを示しました。」
この第1相、人類初の試験では、BWHの研究者によって設計され、前臨床試験を受けたオンコリティックウイルス、CAN-3110の安全性が検証されました。この試験は、Candel Therapeuticsにライセンスされました。
このがん攻撃ウイルスは、転移性メラノーマの治療に承認されている療法と同じタイプのオンコリティックヘルペス単純ウイルス（oHSV）です。他の臨床oHSVとは異なり、この治療法にはICP34.5遺伝子が含まれています。この遺伝子は、ウイルスの未改変形態で人間の疾患を引き起こすため、通常臨床oHSVから除外されます。しかし、研究者らは、この遺伝子が腫瘍を攻撃するために必要な強力なプロ炎症反応を引き起こす可能性があると仮定しました。そのため、彼らは健康な脳細胞を攻撃しないように「遺伝的にプログラムされた」ICP34.5遺伝子を含むoHSV1のバージョンを設計しました。
全体的に、この試験は41人の高度グリオーマ患者（うち32人は再発性GBM）に対するCAN-3110の安全性を実証しました。最も深刻な副作用は2人の参加者における発作でした。特筆すべきは、HSV1ウイルスに対する既存の抗体を持つGBM参加者（患者の66%）が、平均全体生存期間が14.2ヶ月であったことです。既存の抗体を持つ患者では、研究者は腫瘍微小環境における免疫活性化に関連するいくつかの変化のマーカーを観察しました。彼らは、HSV1抗体の存在がウイルスに対する迅速な免疫反応を引き起こし、腫瘍への免疫細胞の流入を増加させ、腫瘍微小環境の炎症レベルを高めたと推測しています。
CAN-3110治療後、研究者らはT細胞レパートリーの多様性の増加も観察し、ウイルスががん細胞の排除によるがん抗原の放出を伴って、広範な免疫反応を誘導することを示唆しています。治療後のこれらの免疫学的変化は、改善された生存率と関連していることも示されました。
このような研究は、難治性疾患の治療における遺伝子療法の可能性を示しています。マスジェネラルブリガムの遺伝子細胞治療研究所は、研究者による科学的発見を人類初の臨床試験に翻訳し、最終的には患者にとって変革的な治療を実現するのに役立っています。この研究所の多分野にわたるアプローチは、他のものとは異なり、新しい治療法の迅速な進展と、この新しいフロンティアの技術的および臨床的な境界を押し広げるのに役立っています。
今後、研究者らは、HSV1に対する抗体を持つ患者と持たない患者の両方におけるオンコリティックウイルスの有効性をさらに調査するための前向き研究を完了する計画です。1回のウイルス注射の安全性が実証されたため、彼らは4ヶ月間で最大6回の注射の安全性と有効性を試験する予定で、これはワクチンの複数回の接種のように、治療の有効性を高める可能性があります。新しい6回の注射試験は、Break Through Cancerによって資金提供されています。
「ほとんどのGBM用免疫療法は、これらの腫瘍への免疫浸潤を増加させることができませんでしたが、ここで研究されたウイルスは、腫瘍を殺すT細胞の浸潤を伴う非常に反応的な免疫反応を引き起こしました」とキオッカ博士は述べています。「これはGBMでは難しいことですので、私たちの発見はエキサイティングであり、次のステップに対する希望を与えてくれます。」
oHSVおよびCAN-3110に関連する特許は BWH の所有であり、チョッカ博士は共同発明者です。これらの特許はキャンデル・セラピューティクスにライセンスされており、今後のマイルストーンライセンス料や将来のロイヤリティ料がBWHに分配されます。著者の開示事項の完全なリストは「Nature」の論文で確認できます。
[News release] [Nature article] [Nature News & Views abstract]
